Mekinist - Upute Za Uporabu, Pregledi, Cijena, 2 Mg, Analozi

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Zadnja promjena: 2023-12-15 07:39

Mekinistički

Mekinist: upute za uporabu i pregledi

1. Oblik i sastav izdanja
2. Farmakološka svojstva
3. Indikacije za uporabu
4. Kontraindikacije
5. Način primjene i doziranje
6. Nuspojave
7. Predoziranje
8. Posebne upute
9. Primjena tijekom trudnoće i dojenja
10. Uporaba u djetinjstvu
11. U slučaju oštećenja bubrežne funkcije
12. Za kršenja funkcije jetre
13. Interakcije s lijekovima
14. Analozi
15. Uvjeti skladištenja
16. Uvjeti izdavanja iz ljekarni
17. Recenzije
18. Cijena u ljekarnama

Latinski naziv: mekinist

ATX kod: L01XE25

Aktivni sastojak: trametinib (Trametinib)

Proizvođač: Novartis Pharma Stein, AG (Novartis Pharma Stein, AG) (Švicarska); Skopinsky Pharmaceutical Plant, LLC (Rusija); GlaxoSmithKline Manufacturing S.p. A. (GlaxoSmithKline Manufacturing, SpA) (Italija)

Opis i ažuriranje fotografije: 07.02.2019

Mekinist je lijek s antitumorskim učinkom.

Oblik i sastav izdanja

Oblik doziranja Mekinist - filmom obložene tablete:

doziranje 0,5 mg: bikonveksna, ovalna, žuta ljuska, gravirano GS s jedne strane, TFC s druge;
doza 2 mg: bikonveksna, okrugla, ružičasta ljuska, s ugraviranom GS s jedne strane, HMJ s druge.

Pakiranje: u kartonskoj kutiji 1 bočica od 7 ili 30 tableta i upute za uporabu Mekinista.

Sastav 1 tablete:

aktivna tvar: trametinib - 0,5 ili 2 mg (u obliku dimetil sulfoksida trametinib - 0,563 5 ili 2,254 mg);
pomoćne komponente (0,5 / 2 mg): hipromeloza 2910 - 7,25 / 8,25 mg; manitol - 95,47 / 106,95 mg; magnezijev stearat - 1,09 / 1,24 mg; mikrokristalna celuloza - 36,25 / 41,25 mg; kroskarmeloza natrij - 4,35 / 4,95 mg; koloidni silicijev dioksid - 0,01 / 0,04 mg; natrijev lauril sulfat - 0,017 / 0,068 mg;
filmska ovojnica (0,5 / 2 mg): Opadry yellow 03B120006 (titan dioksid - 28%; makrogol-400 - 7%; hipromeloza - 63%; boja žuti željezni oksid - 2%) - 4,35 / 0 mg; Opadry ružičasti YS-1-14762-A (polisorbat-80 - 1%; titan-dioksid - 31,04%; hipromeloza - 59%; makrogol-400 - 8%; boja crvenog željeznog oksida - 0,96%) - 0 / 4,95 mg.

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Mehanizam djelovanja monoterapije trametinibom

Trametinib, djelatna tvar mekinista, visoko je selektivni alosterički inhibitor aktivacije mitogenom aktiviranih protein kinaza 1 i 2 (MEK1 i MEK2); oni su među najvažnijim komponentama ERK signalnog puta (kinaza koja se regulira izvanstaničnim signalom). U bolesnika s melanomom i drugim karcinomima ovaj put obično aktivira mutirane oblike gena BRAF (ljudski gen koji kodira protein B-Raf), što zauzvrat dovodi do aktivacije MEK i potiče rast tumorskih stanica.

Trametinib djeluje inhibiraju kinaznu aktivnost MEK i rast melanoma i staničnih linija karcinoma nedrobnoćelijskih stanica s mutacijom gena BRAF V600. Tvar pokazuje antitumorski učinak u ksenograftskim modelima melanoma s mutacijom gena BRAF V600.

Mutacije gena BRAF uočavaju se kod karcinoma pluća nedrobnoćelijske stanice (u 2% slučajeva) i adenokarcinoma (najčešće). Tip mutacije V600E čini otprilike 50% svih mutacija ovog gena u karcinomu pluća nedrobnoćelijskih stanica; pronađene su i druge mutacije, na primjer V600K, što također dovodi do razvoja konstitutivne aktivacije BRAF-a i pokazuje osjetljivost na BRAF-inhibitore.

Mehanizam djelovanja trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom

Dabrafenib je jedan od moćnih, konkurentnih adenozin trifosfatima (ATP), selektivnim inhibitorima kinaza koji nastaju kao rezultat mutacije gena BRAF (divlji tip i V600), kao i divljim tipom C-Raf kinaza. S onkogenim mutacijama gena BRAF dolazi do konstitutivne aktivacije puta RAS / RAF / MEK / ERK i potiče se rast tumorskih stanica.

Kombinirana terapija s dabrafenibom na ovom signalnom putu osigurava inhibiciju dviju kinaza - MEK i B-Raf, kada se kombinira, u usporedbi s monoterapijom sa svakom komponentom, učinkovitija inhibicija provođenja proliferativnog signala.

Istodobna primjena dabrafeniba i trametiniba ima aditivno / sinergijsko djelovanje na staničnim linijama nedrobnoćelijskog karcinoma pluća i melanoma s mutacijom gena BRAF V600 i odgađa pojavu rezistencije u ksenograftovima melanoma s mutacijom gena BRAF V600.

Farmakodinamički procesi

Dokazano je da trametinib smanjuje fosforiliranu aktivnost ERK u staničnim linijama mutiranog melanoma BRAF V600, kao i u modelima ksenografta za karcinom pluća i melanoma nemalih stanica.

Primjena trametiniba u bolesnika s melanomom s mutacijama u genima NRAS i BRAF dovodi do promjena u biomarkerima tumora ovisnih o dozi, uključujući povećanje koncentracije p27 (biljeg apoptoze) i inhibiciju fosforiliranog ERK i Ki-67 (biljega proliferacije tumorskih stanica).

Nakon ponovljene primjene trametiniba 1 put dnevno u dozi od 2 mg, prosječne vrijednosti koncentracije tvari premašuju pretkliničku ciljanu koncentraciju tijekom intervala od 24 sata između primjene lijeka. To osigurava trajnu inhibiciju MEK signalnog puta.

Farmakokinetika

Nakon oralne primjene trametiniba, C _max (maksimalna koncentracija) postiže se za 1,5 sata. Nakon jedne oralne doze Mekinista od 2 mg, prosječna apsolutna bioraspoloživost je 72% u usporedbi s onom nakon intravenske primjene. Nakon ponovljene primjene, dolazi do proporcionalnog povećanja C _max i AUC (površina ispod farmakokinetičke krivulje koncentracije i vremena).

Kao rezultat ponovljene primjene Mekinista u dnevnoj dozi od 2 mg, geometrijske srednje vrijednosti C _max i AUC (izloženost trametinibu), kao i koncentracija prije upotrebe sljedeće doze, iznosile su 22,2 ng / ml, 370 ng × h / ml i 12,1 ng / ml, dok je postojao nizak omjer C _max prema minimalnoj koncentraciji (1,8).

Varijabilnost između različitih bolesnika je mala (manje od 28%). Nakon primjene jedne doze Mekinista istovremeno s visokokaloričnom hranom koja sadrži veliku količinu masti, dolazi do smanjenja vrijednosti AUC i C _max za 10, odnosno 70% u usporedbi s ovim pokazateljima uočenim nakon uzimanja trametiniba na prazan želudac.

Stupanj vezanja na proteine krvne plazme je visok (na razini od 97,4%). V _d (volumen raspodjele) nakon intravenozne primjene tvari u mikrodozi od 0,005 mg je 1060 L.

Metabolizam trametiniba događa se uglavnom deacetilacijom ili deacetilacijom s monoksidacijom. Poslije toga, deacilirani metabolit nastavlja se metabolizirati glukuronidacijom. Deacetilacija je posljedica karboksilesteraza i moguće drugih hidrolitičkih izoenzima.

Duljom primjenom jednom dnevno (dnevno) nakuplja se 2 mg trametiniba, prosječni omjer nakupljanja je 6,0. Prosječna krajnja točka T _1/2 (poluvrijeme) nakon uzimanja jedne doze je 127 sati (5,3 dana). Koncentracija ravnoteže postiže se petnaestog dana. Klirens trametiniba u plazmi je 3,21 l / h.

Nakon oralne primjene doze trametiniba obilježenog s [¹⁴ C] jednom u obliku otopine nakon desetodnevnog razdoblja sakupljanja, dodijeljena ukupna doza je niska (do 50%), što je povezano s produljenim T _1/2.

Izlučivanje metaboličkih proizvoda trametiniba provodi se uglavnom kroz crijeva (više od 80% radioaktivnosti nalazi se u fecesu), mali dio doze izlučuje se putem bubrega (do 19%). Polazni materijal je manje od 0,1% trametiniba koji se izlučuje putem bubrega.

Ponovljena kombinirana primjena trametiniba (1 put dnevno, 2 mg) i dabrafeniba (2 puta dnevno, 150 mg) dovodi do povećanja AUC i C _max dabrafeniba za 23, odnosno 16%. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi izračunavanjem je utvrđeno blago smanjenje bioraspoloživosti trametiniba, što odgovara padu AUC od 12%. Ove promjene u AUC i C _max nisu klinički značajne.

Nema podataka o farmakokinetičkim parametrima u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega i umjerenim do teškim oštećenjem jetre.

Indikacije za uporabu

metastatski ili neresektabilni melanom s mutacijom gena BRAF V600: kao monoterapija i u kombinaciji s dabrafenibom; Mekinist kao monoterapija u bolesnika s progresijom bolesti u pozadini prethodnog liječenja inhibitorima BRAF nije učinkovit;
stanje nakon totalne resekcije melanoma stadija III s mutacijom gena BRAF V600: kao monoterapija i u kombinaciji s dabrafenibom; koristi se za pomoćnu terapiju;
uobičajeni karcinom pluća malenih stanica s mutacijom gena BRAF V600: Mekinist se koristi za liječenje u kombinaciji s dabrafenibom.

Kontraindikacije

Apsolutno:

Okluzija mrežnjače (RVO);
trudnoća i dojenje;
dob do 18 godina;
individualna netolerancija na komponente lijeka.

Relativni (mekinist se imenuje pod liječničkim nadzorom):

kršenja funkcije jetre umjerenog i ozbiljnog stupnja;
ozbiljna bubrežna disfunkcija;
bolesti koje se mogu javiti s oštećenom funkcijom lijeve klijetke.

Mekinist, upute za uporabu: način i doziranje

Mekinist tablete uzimaju se oralno s čašom vode, po mogućnosti 1 sat prije obroka ili 2 sata nakon njega.

Terapiju treba izvoditi liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka.

Potvrdu mutacije gena BRAF V600 potvrđenim ili odobrenim testom treba dobiti prije početka liječenja (bilo kao monoterapija ili u kombinaciji s dabrafenibom).

Dabrafenib treba koristiti u skladu s režimom doziranja opisanim u njegovim uputama.

Mekinist uzimati 2 mg (najviše) 1 put dnevno. Kada se koristi u kombinaciji s dabrafenibom, Mekinist se preporučuje uzimati svakodnevno u isto vrijeme, zajedno s jutarnjom ili večernjom dozom dabrafeniba.

Ako se doza propusti, mora se uzeti što je prije moguće, osim ako preostane manje od 12 sati prije uzimanja sljedeće pojedinačne doze.

Ako se tijekom razdoblja primjene Mekinista pojave neželjene reakcije, moguće je prekinuti terapiju, smanjiti dozu ili potpuno otkazati liječenje.

Fazno smanjenje doze pretpostavlja: prvo smanjenje na 1,5 mg dnevno, drugo - na 1 mg dnevno. Niža doza Mekinista se ne preporučuje.

Prilagođavanje doze ovisno o težini nuspojava (kriteriji toksičnosti na ljestvici CTC-AE):

Stupanj I ili II (podnošljiv): nastavak liječenja je indiciran bez promjene doze pod liječničkim nadzorom u skladu s kliničkim indikacijama;
stupanj II (nepodnošljiv) ili III: potrebno je napraviti pauzu u terapiji dok težina poremećaja ne dosegne 0 - I stupanj. Kad nastavite uzimati Mekinist, trebali biste smanjiti dozu za jednu razinu (do 1,5 mg dnevno);
stupanj IV: preporuča se otkazivanje liječenja ili pauza dok težina neželjenih događaja ne dosegne 0 - I stupnja. Kada nastavite uzimati Mekinist, trebali biste smanjiti dozu za jednu razinu.

Nakon što je provedena učinkovita korekcija nuspojave, doza lijeka može se povećavati korak po korak prema istoj shemi.

Ako se pojave nuspojave tijekom kombinirane primjene s dabrafenibom, dozu oba lijeka treba smanjiti, a liječenje prekinuti ili potpuno otkazati. Iznimka su sljedeći slučajevi (u kojima je potrebna samo korekcija režima doziranja mekinista):

smanjeni LVEF (frakcija izbacivanja lijeve klijetke);
OVS i OPES (odvajanje pigmentnog epitela mrežnice);
IBL (intersticijska bolest pluća), pneumonitis.

S razvojem asimptomatskog apsolutnog smanjenja LVEF-a za više od 10% početne razine, s udjelom izbacivanja ispod donje granice norme, upotreba Mekinista se otkazuje. Ako se primjenjuje istodobna terapija, dabrafenib se može nastaviti u istoj dozi. U slučaju obnavljanja LVEF-a, primjena Mekinista može se nastaviti s dozom smanjenom za jednu razinu, pod strogim nadzorom stanja pacijenta.

Ako disfunkcija lijeve klijetke odgovara stupnju III ili IV ili ako se ponavlja LVEF koji ne obnavlja, Mekinist se u potpunosti otkazuje.

Ako se pacijent žali na smanjenu oštrinu vida, gubitak ili zamućenje vida, odmah treba provesti oftalmološki pregled. Ako se istodobno otkrije OVS, mekinist se odmah otkazuje.

Pri dijagnosticiranju OPES-a potrebno je slijediti shemu prilagodbe doze lijeka:

Stupanj I: ne mijenjaju se sheme liječenja i potrebno je mjesečno procjenjivati stanje mrežnice. Ako bolest napreduje, potrebno je slijediti donje upute, primjena Mekinista obustavlja se na razdoblje do tri tjedna;
II - III stupanj: primjena lijeka obustavljena je do tri tjedna;
II - III stupanj, koji se u roku od 3 tjedna poboljša na 0 - I stupanj: lijek se može nastaviti u dozi smanjenoj za 0,5 mg. Ako se Mekinist koristi u dozi od 1 mg, liječenje se prekida;
Stupanj II - III, bez poboljšanja u roku od 3 tjedna do najmanje I stupnja: terapija je potpuno zaustavljena.

Ako postoji sumnja na IBD ili pneumonitis, lijek Mekinist prekida se sve dok se ne izvrši klinički pregled, uključujući pacijente s novim / progresivnim simptomima (uključujući kašalj, otežano disanje, hipoksiju, pleuralni izljev ili infiltrate). Ako se dijagnoza potvrdi, uključujući povezanost ovih bolesti s mekinističkom terapijom, lijek se otkazuje.

Nuspojave

Kriteriji za procjenu mogućih nuspojava, ovisno o učestalosti njihovog razvoja:> 10% - vrlo često; (> 1% i 0,1% i 0,01% i <0,1%) - rijetko; <0,01% - vrlo rijetko.

Monoterapija neresektabilnog ili metastatskog melanoma

Najčešće (u više od 20% slučajeva), u pozadini primjene Mekinista, razvijaju se takvi poremećaji kao što su umor, proljev, osip na koži, periferni edem, akneformni dermatitis, mučnina.

Tijekom kliničkih ispitivanja trametiniba provedena je simptomatska terapija proljeva i osipa na koži.

Moguća kršenja:

zarazne i parazitske bolesti: često - pustulozni osip, paronihija, folikulitis, zarazno oštećenje potkožnog tkiva i dubokih slojeva kože;
imunološki sustav: rijetko - preosjetljivost; mogući razvoj poremećaja u obliku vrućice, osipa na koži, povećane aktivnosti jetrenih enzima, oštećenja vida;
krv i limfni sustav: često - anemija;
organ vida: često - periorbitalni edem, oslabljen i zamagljen vid; rijetko - RVO, korioretinopatija, odvajanje mrežnice, edem glave vidnog živca;
metabolizam i prehrana: često - dehidracija;
žile: vrlo često - krvarenje, arterijska hipertenzija; u većini slučajeva krvarenje je bilo blago, međutim, postoje izvještaji o teškom tijeku, definiranom kao simptomatsko krvarenje u organu ili kritičnom području tijela, kao i intrakranijalno krvarenje koje završava smrću; često - limfni edem;
srce: često - smanjena frakcija izbacivanja, disfunkcija lijeve klijetke, bradikardija; rijetko - zatajenje srca;
probavni sustav: vrlo često - suha usta, bolovi u trbuhu, proljev, zatvor, povraćanje, mučnina; često stomatitis; rijetko - kolitis, perforacija gastrointestinalnog trakta;
dišni sustav: vrlo često - otežano disanje, kašalj; često - pneumonitis, krvarenje iz nosa; rijetko - IBL;
mišićno-koštano i vezivno tkivo: često - povećanje aktivnosti kreatin-fosfokinaze u krvi; rijetko - rabdomioliza;
koža i potkožno tkivo: vrlo često - alopecija, svrbež kože, suha koža, osip, akneformni dermatitis; često - pukotine na koži, eritem, ljuštenje kože, sindrom palmarno-plantarne eritrodisesezije;
instrumentalni i laboratorijski podaci: često - povećana aktivnost alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, alkalne fosfataze;
opći poremećaji; vrlo često - vrućica, periferni edem, povećani umor; često - astenija, upala sluznice, oticanje lica.

Liječenje neresektabilnog ili metastatskog melanoma trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom

Najčešće (u ≥ 20% bolesnika) razvijali su se sljedeći poremećaji: kašalj, osip na koži, vrućica, umor, glavobolja, povraćanje, mučnina, mrzlica, proljev, artralgija, hipertenzija, periferni edem.

Moguća kršenja (na temelju rezultata kombiniranih podataka kliničkih ispitivanja MEK 115306 i MEK116513 n = 559):

maligne, benigne i nespecificirane novotvorine (uključujući polipe i ciste): često - SCRC (skvamozni karcinom kože), papiloma (uključujući papilom kože), seboreična keratoza; rijetko - novi fokus primarnog melanoma, akrohordon;
zarazne i parazitske bolesti: vrlo često - nazofaringitis; često - infekcije mokraćnog sustava, paronihija, folikulitis, panikulitis, pustulozni osip;
imunološki sustav: rijetko - preosjetljivost;
krv i limfni sustav: često - neutropenija, trombocitopenija, anemija, leukopenija;
živčani sustav: vrlo često - vrtoglavica, glavobolja;
mišićno-koštani sustav: vrlo često - mijalgija, artralgija, bolovi u udovima; često - povećana aktivnost kreatin-fosfokinaze u krvi, grčenje mišića; rijetko - rabdomioliza;
koža i potkožno tkivo: vrlo često - osip i svrbež na koži, suha koža, akneformni dermatitis; često - noćno znojenje, hiperkeratoza, alopecija, eritem, aktinična keratoza, kožne lezije, površinske pukotine na koži, panikulitis, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, hiperhidroza;
organ vida: često - oštećen i zamagljen vid; rijetko - uveitis, horioretinopatija, periorbitalni edem, odvajanje mrežnice;
žile: vrlo često - krvarenje, arterijska hipertenzija; često - arterijska hipotenzija; rijetko - limfni edem;
srce: često - bradikardija, smanjena frakcija izbacivanja; rijetko - zatajenje srca, disfunkcija lijeve klijetke;
probavni sustav: vrlo često - zatvor, bol u trbuhu, povraćanje, proljev, mučnina; često - stomatitis, suha usta; rijetko - perforacija gastrointestinalnog trakta, pankreatitis;
dišni sustav: vrlo često - kašalj; često - otežano disanje; rijetko - pneumonitis, IBL;
bubrezi i mokraćni sustav: često - zatajenje bubrega; rijetko - akutno zatajenje bubrega, nefritis;
metabolizam i prehrana: vrlo često - gubitak apetita; često - hiponatremija, hipofosfatemija, hiperglikemija;
laboratorijski i instrumentalni podaci: vrlo često - povećanje aktivnosti aspartat aminotransferaze i alanin aminotransferaze; često - povećana aktivnost gama-glutamiltransferaze i alkalne fosfataze u krvi;
opći poremećaji: vrlo često - periferni edem, umor, vrućica, upala sluznice, astenija, zimica; često - edem lica, sindrom sličan gripi.

Pomoćna terapija melanoma s trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom

Kombiniranom primjenom Mekinista s dabrafenibom, najčešće (u> 20% bolesnika), zabilježen je razvoj vrućice, osipa na koži, glavobolje, povećanog umora, mučnine, hladnoće, povraćanja, proljeva, mijalgije i artralgije.

Moguća kršenja (prema rezultatima podataka kliničkih istraživanja m = 435):

krv i limfni sustav: vrlo često - neutropenija (uključujući febrilnu neutropeniju, kao i slučajevi smanjenja broja neutrofila koji udovoljavaju kriterijima za neutropeniju);
mišićno-koštani sustav: vrlo često - mijalgija (uključujući mišićno-koštane bolove i bolove u prsima), artralgija, grč mišića (uključujući ukočenost mišića), bol u udu; rijetko - rabdomioliza;
infekcije i invazije: vrlo često - nazofaringitis (uključujući faringitis);
organ vida: često - korioretinopatija (uključujući korioretinalne poremećaje), odvajanje mrežnice (uključujući OPES u makularnoj regiji i OPES), uveitis;
bubrezi i mokraćni sustav: rijetko - zatajenje bubrega;
koža i potkožno tkivo: vrlo često - suha koža (uključujući kserodermu i kserozu), osip na koži (uključujući eritematozni, svrbež, makulopapularni, generalizirani, makularni, vezikularni, nodularni, pustulozni), akneformni dermatitis, pruritus (uključujući genitalni) i genitalni eritem (uključujući generalizirani); često - sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije;
dišni sustav: vrlo često - kašalj (uključujući produktivan);
žile: vrlo često - krvarenje (ovaj poremećaj uključuje brojna stanja koja se kombiniraju s općim pojmom "krvarenje"), arterijska hipertenzija (uključujući hipertenzivnu krizu);
probavni sustav: vrlo često - proljev, mučnina, bolovi u trbuhu (uključujući gornji i donji dio trbuha), povraćanje, zatvor;
laboratorijski i instrumentalni podaci: vrlo često - povećanje aktivnosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze (uključujući povećanje testova funkcije jetre, povećanje aktivnosti jetrenih enzima, povećanje aktivnosti transaminaza u krvi, promjene testova funkcije jetre); često - smanjenje frakcije izbacivanja, povećanje aktivnosti alkalne fosfataze;
opći poremećaji: vrlo često - mrzlica, gripi slična bolest, vrućica (uključujući hiperpireksiju), periferni edem (uključujući otekline), povećani umor (uključujući pogoršanje zdravlja i asteniju).

Liječenje uznapredovalog raka nemalih stanica pluća trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom

Najčešće (u> 20% bolesnika), prilikom primjene Mekinista u kombinaciji s dabrafenibom za liječenje uobičajenog karcinoma pluća nemelih stanica, zabilježen je povraćanje, proljev, periferni edem, vrućica, mučnina, loš apetit, suha koža, kašalj, jeza, astenija, povećan umor., otežano disanje, osip na koži.

Moguća kršenja:

maligne, benigne i nespecificirane novotvorine (uključujući polipe i ciste): često - SCRC;
probavni sustav: vrlo često - povraćanje, mučnina, gubitak apetita, proljev, zatvor; često - akutni pankreatitis;
mišićno-koštano i vezivno tkivo: vrlo često - artralgija, grč mišića, mijalgija;
organ vida: često - odvajanje mrežnice / pigmentni epitel mrežnice;
krv i limfni sustav: vrlo često - neutropenija (uključujući neutropeniju i smanjenje broja neutrofila, što se kvalificira kao neutropenija); često - leukopenija;
bubrezi i mokraćni sustav: često - tubulointersticijski nefritis, zatajenje bubrega;
živčani sustav: vrlo često - vrtoglavica, glavobolja;
srce: često - smanjenje frakcije izbacivanja;
žile: vrlo često - arterijska hipotenzija, krvarenje; često - arterijska hipertenzija, plućna embolija;
koža i potkožno tkivo: vrlo često - suha koža, eritem, pruritus (uključujući svrbež, svrbež u očima, generalizirani svrbež), osip na koži (uključujući osip, generalizirani, papularni, makulopapulozni, makularni, pustulozni osip), hiperkeratoza (uključujući aktinijsku hiperkeratozu), hiperkeratoza, folikularna i seboroična);
metabolizam i prehrana: vrlo često - hiponatremija; često - dehidracija;
laboratorijski i instrumentalni podaci: povećanje aktivnosti alkalne fosfataze, aspartat aminotransferaze i alanin aminotransferaze;
opći poremećaji: vrlo često - astenija (uključujući pogoršanje dobrobiti i povećani umor), vrućica, zimica, edemi (uključujući periferni edem i generalizirani edem).

Predozirati

Tijekom provođenja kliničkih studija nisu registrirani slučajevi primjene Mekinista u dozi većoj od 4 mg 1 puta dnevno. Studije su ispitivale oralnu primjenu 4 mg trametiniba jednom dnevno i punu dozu od 10 mg jednom dnevno tijekom dva uzastopna dana.

Ne postoji specifična terapija za predoziranje trametinibom. Liječenje treba biti u skladu s preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrova ili kliničkim manifestacijama. Ako je potrebno, supportivna terapija provodi se pod kontrolom stanja.

Trametinib se ima visok stupanj vezanja na proteine krvne plazme, pa hemodijaliza ne povećava njegovo izlučivanje.

posebne upute

Učinkovitost i sigurnost primjene Mekinista u bolesnika bez mutacije BRAF V600 nisu proučavani.

Tijekom kliničkih ispitivanja primijećen je pad LVEF-a. Medijan vremena do početka disfunkcije lijeve klijetke, smanjenog LVEF-a ili zatajenja srca u bolesnika liječenih mekinistom i kao monoterapija i u kombinaciji s dabrafenibom je 3-5 mjeseci. U pozadini bolesti koje se mogu javiti s oštećenom funkcijom lijeve klijetke, Mekinist treba propisivati s oprezom. LVEF u svih bolesnika treba procijeniti prije početka terapije, a također povremeno tijekom 8 tjedana od početka liječenja, a zatim prema kliničkim indikacijama tijekom cijelog razdoblja upotrebe lijeka.

Kada se koristi Mekinist (kombinirana primjena ili monoterapija), zabilježeni su ozbiljni slučajevi razvoja hemoragičnih fenomena. Postoje izvještaji o slučajevima fatalnog intrakranijalnog krvarenja tijekom liječenja neresektabilnog ili metastatskog melanoma i uznapredovalog karcinoma pluća nedovoljnih stanica. U kliničkom ispitivanju za pomoćno liječenje melanoma nije zabilježeno smrtno krvarenje. Ako se pojave znakovi krvarenja, pacijent se treba odmah obratiti liječniku.

S postojećom arterijskom hipertenzijom ili bez nje, tijekom razdoblja terapije primijećene su epizode povišenog krvnog tlaka. Krvni tlak treba mjeriti prije početka tečaja i dalje tijekom liječenja; ako je potrebno, hipertenziju treba nadzirati standardnom terapijom.

Pacijenti koji su razvili pneumonitis ili IBD tijekom primjene Mekinista zahtijevali su hospitalizaciju. Medijan vremena do prvih simptoma ovih poremećaja kreće se od 60 do 172 dana, s prosjekom od 160 dana. Ako postoji sumnja na razvoj pneumonitisa ili IBD-a, mekinist se otkazuje dok se dijagnoza ne razjasni. To se odnosi na bolesnike s novim ili progresivnim simptomima, uključujući dispneju, kašalj, hipoksiju, infiltrate i pleuralni izljev. Ako se dijagnoza potvrdi, lijek se prekida.

Postoje informacije o razvoju rabdomiolize, dok bi neki pacijenti mogli i dalje primati mekinist. U težim slučajevima postojala je potreba za hospitalizacijom, prekidom ili potpunim otkazivanjem terapije. Kad se pojave simptomi ovog poremećaja, treba provesti odgovarajući pregled i liječenje.

Tijekom liječenja mekinistom dogodila su se oštećenja vida, uključujući horioretinopatiju, RVO i OPES. U kliničkim studijama zabilježeno je smanjenje vidne oštrine, zamagljen vid i drugi poremećaji vidnog sustava. Ne preporučuje se primjena lijeka u bolesnika s RVO u anamnezi. Prije uzimanja Mekinista potrebno je provesti temeljiti oftalmološki pregled, ako postoji klinička potreba (uključujući slučaj pritužbi na oštećenje vida tijekom terapije), treba ga ponoviti. Ako se otkrije oštećenje mrežnice, lijek se odmah prekida. Potrebna je konzultacija sa stručnjakom za mrežnicu.

Osip na koži u kliničkim ispitivanjima mekinista primijećen je u približno 60% bolesnika koji su primali lijek kao monoterapiju i u 30% bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju s dabrafenibom. Najčešće je osip na koži bio I ili II težine i nije zahtijevao smanjenje doze / prekid liječenja.

Kada se koristi Mekinist, uključujući u kombinaciji s dabrafenibom, zabilježen je razvoj DVT (duboka venska tromboza) i PE (plućna embolija). Kod prvih simptoma ovih bolesti hitno treba potražiti pomoć liječnika.

Tijekom kliničkih studija zabilježeni su poremećaji jetre. S tim u vezi, u roku od 6 mjeseci potrebno je pratiti funkciju jetre svaka 4 tjedna. Daljnja kontrola provodi se u prisutnosti kliničkih indikacija.

U bolesnika koji su uzimali mekinist zabilježen je razvoj vrućice, češće kada se koristila kao dio kombiniranog liječenja. Vrućica se može pojaviti u kombinaciji s jakim podrhtavanjem, arterijskom hipotenzijom i dehidracijom, u rijetkim slučajevima može se dogoditi akutno zatajenje bubrega. Tijekom i nakon teških epizoda vrućice potrebno je pratiti koncentraciju kreatinina u serumu u krvi i ostale pokazatelje bubrežne funkcije. Postoje izvještaji o slučajevima teške febrilne groznice neinfektivne etiologije. U kliničkim ispitivanjima ta su stanja uspješno liječena prilagođavanjem doze dabrafeniba i / ili prekidom terapije liječenjem održavanja.

Tijekom primjene Mekinista, uključujući u kombinaciji s dabrafenibom, zabilježeni su slučajevi perforacije gastrointestinalnog trakta i kolitisa sa smrtnim ishodom. U bolesnika s čimbenicima rizika za perforaciju gastrointestinalnog trakta, uključujući opterećenu povijest divertikulitisa, metastaze u gastrointestinalnom traktu, kao i u kombinaciji s drugim lijekovima s utvrđenim rizikom od perforacije gastrointestinalnog trakta, terapiju mekinistima treba provodi se oprezno. Ako se pojave simptomi kolitisa ili perforacije gastrointestinalnog trakta, odmah potražite liječničku pomoć.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i složenih mehanizama

Sposobnost upravljanja vozilima tijekom terapije treba procijeniti pojedinačno, na temelju općeg stanja pacijenta i profila toksičnosti trametiniba.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Mekinist se ne propisuje tijekom trudnoće / dojenja.

U ispitivanjima trametiniba na životinjama utvrđena je reproduktivna toksičnost tvari. Nema podataka o terapiji tijekom trudnoće kod ljudi. Toksičnost za majke i toksičnost za fetus u razvoju uočene su kod trametiniba kod životinja. U koncentraciji tvari 0,3 i 1,8 puta većoj od one koja se koristi u ljudi u najvećoj preporučenoj dnevnoj dozi od 2 mg, u studijama na životinjama zabilježeno je smanjenje fetalne težine, kao i porast učestalosti gubitaka nakon implantacije. Studije na životinjama druge vrste utvrdile su nisku porođajnu težinu, povećanje učestalosti gubitaka nakon implantacije i razvoj varijacija okoštavanja.

Ženu treba obavijestiti o postojećem riziku za razvoj fetusa.

Nema dokaza koji podupiru ili opovrgavaju izlučivanje trametiniba u majčino mlijeko. Nema podataka o učinku Mekinista na djecu koja primaju majčino mlijeko, kao ni o postojanju učinka na proizvodnju majčinog mlijeka, ali ovaj rizik ne može se isključiti.

Majku koja doji treba upozoriti na postojeći rizik za dijete. Treba procijeniti dobrobiti dojenja za dijete i važnost terapije za majku.

Žene sa očuvanim reproduktivnim potencijalom trebaju se informirati o štetnim učincima trametiniba na fetus u razvoju, koji su utvrđeni u studijama na životinjama, i koristiti pouzdane metode kontracepcije tijekom primjene Mekinista i najmanje 4 mjeseca nakon prestanka terapije.

Dabrafenib može smanjiti učinkovitost hormonalnih kontraceptiva, što se mora uzeti u obzir prilikom provođenja kombinirane terapije. Preporuča se uporaba alternativnih metoda kontracepcije, na primjer, barijernih metoda.

Nema podataka o utjecaju mekinista na plodnost ljudi. Studije plodnosti na životinjama nisu provedene, međutim, zabilježen je razvoj neželjenih događaja iz ženskog reproduktivnog sustava. Treba imati na umu da mekinist u ljudi može negativno utjecati na plodnost.

Djetinjstvo

Sigurnost i djelotvornost primjene Mekinista u djece i adolescenata nije utvrđena, stoga lijek nije propisan pacijentima mlađim od 18 godina.

S oštećenom funkcijom bubrega

Mekinist se s oprezom propisuje bolesnicima s ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega.

Za kršenja funkcije jetre

Mekinist se s oprezom propisuje bolesnicima s umjerenim i teškim oštećenjem jetre.

Interakcije s lijekovima

Razvoj interakcija trametiniba s drugim lijekovima / tvarima nije vjerojatan.

Uz ponovljenu istovremenu primjenu dabrafeniba i trametiniba, dolazi do povećanja AUC i C _max dabrafeniba za 23, odnosno 16%. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, također postoji blagi pad bioraspoloživosti trametiniba, što odgovara smanjenju njegove AUC za 12%.

Ove promjene u farmakokinetičkim procesima dabrafeniba i trametiniba nisu klinički značajne. Podaci o interakciji dabrafeniba s drugim lijekovima naznačeni su u uputama za njegovu uporabu.

Analozi

Analog mekinista je Tafinlar Combo.

Uvjeti skladištenja

Čuvati na temperaturi od 2–8 ° C u originalnom pakiranju. Čuvati izvan dohvata djece.

Nakon otvaranja bočice, lijek se može čuvati na temperaturi do 30 ° C ne duže od 30 dana.

Rok trajanja je 2 godine.

Uvjeti izdavanja iz ljekarni

Izdaje se na recept.

Recenzije o mekinistu

Recenzije o mekinistu najčešće se nalaze na forumima za komunikaciju oboljelih od raka. Pacijenti primjećuju da je lijek učinkovit protiv mutacija gena BRAF V600. U većini slučajeva raspravlja se o mogućnosti dobivanja lijeka pod saveznom pogodnošću, budući da je njegova cijena toliko visoka da mnogim pacijentima čini mekinist praktički nepristupačnim.

Podnošljivost i terapijski učinak ovise o različitim čimbenicima, stoga imaju široku individualnu varijabilnost.