Leflunomid

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Zadnja promjena: 2023-12-15 07:39

Leflunomid: upute za uporabu i pregledi

1. Oblik i sastav izdanja
2. Farmakološka svojstva
3. Indikacije za uporabu
4. Kontraindikacije
5. Način primjene i doziranje
6. Nuspojave
7. Predoziranje
8. Posebne upute
9. Primjena tijekom trudnoće i dojenja
10. Uporaba u djetinjstvu
11. U slučaju oštećenja bubrežne funkcije
12. Za kršenja funkcije jetre
13. Primjena u starijih osoba
14. Interakcije s lijekovima
15. Analozi
16. Uvjeti skladištenja
17. Uvjeti izdavanja iz ljekarni
18. Recenzije
19. Cijena u ljekarnama

Latinski naziv: Leflunomide

ATX kod: L04AA13

Aktivni sastojak: leflunomid (leflunomid)

Proizvođač: farmaceutska tvornica Berezovsky, CJSC (Rusija)

Opis i ažuriranje fotografije: 21.11.2018

Cijene u ljekarnama: od 889 rubalja.

Kupiti

Leflunomid je osnovni protureumatski lijek za sustavnu primjenu s antiproliferativnim, imunosupresivnim i protuupalnim svojstvima.

Oblik i sastav izdanja

Oblik doziranja Leflunomid - filmom obložene tablete: bikonveksna, okrugla, slomljena jezgra od gotovo bijele do bijele; boja filmske ovojnice: tablete od 10 mg - od gotovo bijele do bijele sa žutom bojom, tablete od 20 mg - od žute do zelenkasto-žute (10 kom. u blisterima, u kartonskoj kutiji 3 pakiranja; 30 ili 100 kom. u limenke od njihovog polimera, u kartonskoj kutiji 1 limenka).

Jedna filmom obložena tableta sadrži:

aktivna tvar: leflunomid - 10 ili 20 mg;
pomoćne komponente: mikrokristalna celuloza, laktoza monohidrat, povidon (Kollidon 25 ili 30, Plasdon K-25 ili K-29/32), koloidni silicijev dioksid, krospovidon, magnezijev stearat;
kućište filma: opadry II žuta (serija 85) [talk, djelomično hidrolizirani polivinil alkohol, polietilen glikol 3350 (makrogol 3350), pigmenti za bojanje: titan dioksid, aluminijski lak na bazi kinolinske žute boje].

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Djelatna tvar lijeka je aktivni metabolit leflunomida - teriflunomida (A771726), koji in vivo inhibira dehidroorotat dehidrogenazu i pokazuje antiproliferativno djelovanje; in vitro A771726 inhibira mitogenom induciranu proliferaciju i sintezu DNA T-limfocita. Antiproliferativna djelotvornost A771726 vjerojatno se očituje na razini biosinteze pirimidina, budući da uvođenjem uridina u staničnu kulturu uklanja se inhibitorni učinak teriflunomida. Selektivno vezanje A771726 na dehidroorotat dehidrogenazu utvrđeno je zbog upotrebe radioizotopskih liganda, što objašnjava svojstvo izotopa da inhibira ovaj enzim, kao i proliferaciju limfocita (jedan od ključnih stadija u razvoju reumatoidnog artritisa) u fazi G1.

Istodobno, aktivni metabolit leflunomida inhibira ekspresiju receptora za interleukin-2 (CD25) i povezan je s antigenima staničnog ciklusa jezgre Ki-67 i PCNA.

Pozitivna dinamika bolesti obično se očituje nakon 4-6 tjedana od početka uzimanja lijeka i može se dodatno povećati tijekom 17-26 tjedana.

Farmakokinetika

Leflunomid se metabolizira pri prolasku kroz zidove gastrointestinalnog trakta (GIT) i jetru u jedini aktivni metabolit koji se može otkriti, teriflunomid (A771726). Tragovi nepromijenjenog leflunomida nalaze se u plazmi, urinu i izmetu.

Glavne farmakokinetičke značajke leflunomida:

apsorpcija: kada se uzima oralno, apsorbira se 82–95% tvari na čiju bioraspoloživost ne utječe unos hrane;
raspodjela: C _max (maksimalna koncentracija u plazmi) metabolita određuje se u intervalu od 1 do 24 sata nakon pojedinačne doze lijeka. Koncentracija u plazmi doseže stabilne vrijednosti nakon otprilike 7 tjedana, ako nije propisana doza za punjenje. Poluvrijeme (T _1/2) A771726 je oko 2 tjedna, što omogućuje brže postizanje njegove stabilne koncentracije ako se u prva 3 dana liječenja koristi zasićujuća doza od 100 mg dnevno. Doza održavanja od 20 mg / dan omogućuje održavanje prosječne koncentracije metabolita u plazmi na razini od ~ 35 mg / L, gdje se brzo veže za albumin. Nevezani udio teriflunomida je ~ 0,62%. U bolesnika s reumatoidnim artritisom, kroničnim zatajenjem bubrega, vezanje A771726 varijabilnije je i donekle smanjeno;
metabolizam: leflunomid se biotransformira stvaranjem jednog glavnog metabolita - A771726 i nekoliko manjih, uključujući 4-trifluorometilanilin; ovaj se proces, poput naknadnog metabolizma A771726, događa u mikrosomalnim i drugim staničnim frakcijama pod kontrolom nekoliko enzima. Kao rezultat studija interakcije tvari s nespecifičnim inhibitorom citohroma P ₄₅₀ cimetidinom i nespecifičnim induktorom citokroma P ₄₅₀ rifampicinom, otkriveno je da su enzimi CYP in vivo u maloj mjeri uključeni u metabolizam leflunomida;
Izlučivanje: metabolit A771726 izlučuje se iz tijela polako, klirens je 31 ml na sat; leflunomid se izlučuje fecesom, vjerojatno zbog žučnog izlučivanja, i mokraćom. T _1/2 - oko 2 tjedna.

U bolesnika na ambulantnoj kroničnoj peritonealnoj dijalizi, farmakokinetičke značajke A771726 identične su karakteristikama zdravih dobrovoljaca. Metabolit se brže izlučuje u bolesnika na hemodijalizi, a to nije zbog ekstrakcije lijeka u dijalizat, već zbog njegovog premještanja iz veze s proteinima. Unatoč činjenici da se klirens A771726 povećava gotovo 2 puta, terminalni poluživot jednak je onom kod zdravih dobrovoljaca, budući da se volumen raspodjele povećava sinkronizirano s klirensom.

Farmakokinetika lijeka u bolesnika s insuficijencijom jetre, kao i kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina, nije proučavana.

Stariji bolesnici stariji od 65 godina ne trebaju prilagođavati režim doziranja, jer su farmakokinetičke karakteristike lijeka slične onima za srednju dobnu skupinu.

Indikacije za uporabu

Prema uputama, Leflunomid se preporučuje koristiti kao osnovni lijek za liječenje odraslih bolesnika s aktivnim oblikom reumatoidnog artritisa (radi smanjenja simptoma bolesti i suzbijanja razvoja strukturnih oštećenja zglobova) i aktivnog oblika psorijatičnog artritisa.

Kontraindikacije

Apsolutno:

ozbiljno oštećenje hematopoeze koštane srži: anemija, leukopenija (leukociti <2,5 × 10 ⁹ / l), neutropenija (neutrofili <1,5 × 10 ⁹ / l), trombocitopenija (trombociti <100 × 10 ⁹ / l), nisu povezane s reumatoidnim / psorijatičnim artritisom;
teška imunodeficijencija, uključujući AIDS (sindrom stečene imunodeficijencije);
nekontrolirane infekcije u teškom obliku;
Zatajenje bubrega umjerenog ili ozbiljnog stupnja s klirensom kreatinina (CC) <60 ml / min;
zatajenje jetre;
teška hipoproteinemija (uključujući s nefrotskim sindromom);
trudnoća i dojenje;
djeca i adolescenti mlađi od 18 godina;
nedostatak laktaze, netolerancija na laktozu, malapsorpcija glukoze i galaktoze;
povećana individualna osjetljivost na leflunomid i / ili druge sastojke lijeka.

Žene u reproduktivnoj dobi koje ne isključuju mogućnost zatrudnjenja trebale bi koristiti pouzdanu kontracepciju tijekom terapije leflunomidom. Na kraju tijeka liječenja, žene ne mogu zatrudnjeti dok razina aktivnog metabolita lijeka u plazmi ostaje iznad 0,02 mg / l.

Muškarci reproduktivne dobi tijekom terapije leflunomidom trebaju biti obaviješteni o vjerojatnosti toksičnog učinka lijeka na spermu, pa stoga trebaju poduzeti pouzdane mjere kako bi zaštitili svoju partnericu od trudnoće.

Relativne kontraindikacije za koje Leflunomide treba koristiti s oprezom:

povijest intersticijske bolesti pluća (povećani rizik od intersticijske bolesti pluća);
anemija, leukopenija, trombocitopenija i poremećaji hematopoeze koštane srži u anamnezi;
istodobno s leflunomidom ili nedavna primjena lijekova s imunosupresivnom ili hematotoksičnom učinkovitošću;
značajna odstupanja od norme hematoloških parametara koji nisu povezani s reumatoidnim artritisom, prije početka liječenja leflunomidom (leukociti <4 × 10 ⁹ / l, neutrofili <2 × 10 ⁹ / l, trombociti <150 × 10 ⁹ / l); zahtijeva redovitu hematološku kontrolu;
istodobna primjena fenitoina, varfarina, tolbutamida, fenprokumona i drugih lijekova [s izuzetkom NSAIL (nesteroidni protuupalni lijekovi)], koji se metaboliziraju izoenzimom CYP2C9;
poodmakla dob (preko 60 godina), istodobna primjena drugih neurotoksičnih lijekova, dijabetes melitus (povećani rizik od razvoja periferne neuropatije);
zatajenje bubrega blagog stupnja s CC 60-80 ml / min (iskustvo kliničke primjene je ograničeno).

Upute za uporabu Leflunomida: metoda i doziranje

Leflunomid tablete moraju se uzimati oralno, progutati cijele i isprati dovoljnom količinom tekućine, bez obzira na vrijeme obroka.

Početak liječenja leflunomidom potreban je pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju reumatoidnog i psorijatičnog artritisa.

Preporuke za doziranje:

reumatoidni artritis: terapija obično započinje punjenjem doze lijeka - 100 mg (5 tableta u dozi od 20 mg) jednom dnevno tijekom 3 dana (izuzev početne doze na početku liječenja može smanjiti vjerojatnost razvoja nuspojava, poput reakcija iz gastrointestinalnog trakta i utjecaj na aktivnost jetrenih enzima u krvi). Preporučena doza održavanja je odjednom 20 mg dnevno. Prilikom uzimanja Leflunomida u dozi održavanja od početka liječenja (bez početne doze u prvim danima), njegova učinkovitost u liječenju reumatoidnog artritisa nije se smanjila. Ako se lijek slabo podnosi u dozi od 20 mg, moguće je istovremeno smanjiti dozu na 10 mg dnevno;
psorijatični artritis: terapija započinje punjenjem doze od 100 mg (5 tableta u dozi od 20 mg) jednom dnevno tijekom 3 dana. Preporučena doza održavanja je odjednom 20 mg dnevno.

Obično se terapijski učinak pojavljuje nakon 1 mjeseca i može se dodatno povećati tijekom 4 do 6 mjeseci. Za liječenje je potrebna dugotrajna primjena Leflunomida.

Nuspojave

Učestalost mogućih nuspojava od sustava i organa [prema klasifikaciji: vrlo često (više od 0,1); često (više od 0,01 - manje od 0,1); rijetko (više od 0,001 - manje od 0,01); rijetko (više od 0,000 1 - manje od 0,001); izuzetno rijetko (manje od 0,000 1); s neodređenom učestalošću (na temelju dostupnih podataka nije moguće procijeniti učestalost nuspojava)]:

kardiovaskularni sustav: često - umjereno povišenje krvnog tlaka (krvnog tlaka); rijetko - značajan porast krvnog tlaka;
Gastrointestinalni trakt: često - proljev, mučnina / povraćanje, gubitak apetita, erozivne i ulcerativne lezije usne sluznice (ulceracija sluznice, aftozni stomatitis,), bolovi u trbuhu; rijetko - promjena okusa; izuzetno rijetko - pankreatitis;
poremećaji dišnog sustava i medijastinuma: rijetko - intersticijska bolest pluća (uključujući intersticijsku upalu pluća) s rizikom od smrti;
metabolizam: često - blagi porast serumske kreatin-fosfokinaze; rijetko - manja hiperlipidemija, hipokalemija, manja hipofosfatemija; s nepoznatom učestalošću - blagi porast aktivnosti laktat dehidrogenaze, hipuricemija zbog urikozuričnog učinka;
središnji živčani sustav: često - vrtoglavica, glavobolja, parestezija; rijetko - tjeskoba; izuzetno rijetko - periferna neuropatija;
mišićno-koštano i vezivno tkivo: s nepoznatom učestalošću - tendosinovitis, puknuće tetive (nije utvrđena uzročno-posljedična veza s primjenom Leflunomida);
koža i potkožno tkivo: često - ekcemi, svrbež, pojačani gubitak kose, suha koža; rijetko - urtikarija; izuzetno rijetko - Lyellov sindrom (toksična epidermalna nekroliza), multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom (maligni eksudativni eritem) - do danas nije bilo moguće uspostaviti uzročno-posljedičnu vezu između bolesti i liječenja leflunomidom, ali to se ne može isključiti; s nepoznatom učestalošću - pustulozna psorijaza / pogoršanje psorijaze, diskoidni eritematozni lupus;
imunološki sustav: često - blage reakcije preosjetljivosti, uključujući makulopapularni i druge vrste osipa; izuzetno rijetko - ozbiljne anafilaktičke / anafilaktoidne reakcije, vaskulitis, uključujući kožne nekroze (zbog osnovne bolesti nemoguće je utvrditi njihovu uzročnu vezu s liječenjem leflunomidom);
infekcije i zaraze: rijetko - razvoj složenih infekcija u teškom obliku i sepse, koje mogu postati fatalne; uzimanje lijekova s imunosupresivnim učincima povećava osjetljivost na infekcije, uključujući oportunističke infekcije; povećava se rizik od povećanja broja mogućih infekcija (na primjer, rinitis, bronhitis i upala pluća);
hematopoetski i limfni sustav: često - leukopenija; rijetko - anemija, manja trombocitopenija; rijetko - pancitopenija (vjerojatno zbog antiproliferativnog djelovanja), leukopenija, eozinofilija; izuzetno rijetko - agranulocitoza; nedavna, istodobna ili naknadna uporaba potencijalno mijelotoksičnih sredstava može biti povezana s većim rizikom od hematoloških učinaka;
jetre i žučni kanali: često - povećana aktivnost jetrenih transaminaza (posebno alanin aminotransferaze, rjeđe - gama-glutamil transpeptidaze i alkalne fosfataze), hiperbilirubinemija; rijetko - hepatitis, žutica / kolestaza; izuzetno rijetko - ozbiljno oštećenje jetre (zatajenje jetre, akutna nekroza jetre, koja može postati fatalna);
metabolički i prehrambeni poremećaji: često - gubitak kilograma, astenija; izuzetno rijetko - anoreksija;
reproduktivni sustav (kod muškaraca): s nepoznatom učestalošću - blagi pad koncentracije sperme, ukupnog broja spermija i njihove pokretljivosti;
bubrezi i mokraćni kanali: s nepoznatom učestalošću - zatajenje bubrega;
benigne / maligne i nespecificirane novotvorine: primjena nekih imunosupresivnih lijekova povećava rizik od malignih bolesti, posebno vjerojatnost razvoja limfoproliferativnih bolesti.

Predozirati

U kroničnom i akutnom predoziranju nije primijećen razvoj nuspojava ili su bile usporedive sa sigurnosnim profilom lijeka. Najčešće prijavljene: bol u trbuhu, proljev, anemija, leukopenija, povećana aktivnost jetrenih enzima.

Za liječenje predoziranja leflunomidom kako bi se ubrzalo čišćenje tijela, preporučuje se uzimanje kolestiramina ili aktivnog ugljena. Kolestiramin kada se uzima oralno u dnevnoj dozi od 24 g (tri puta dnevno po 8 g) smanjuje koncentraciju A771726 u plazmi nakon 24 sata za 40%, nakon 48 sati - za 49-65%. Prijem aktivnog ugljena u obliku suspenzije oralno ili njegovo uvođenje kroz želučani sok u dnevnoj dozi od 200 g (svakih šest sati, po 50 g) smanjuje koncentraciju A771726 u plazmi nakon 24 sata za 37%, nakon 48 sati - za 48%.

Hemodijaliza i kronična ambulantna peritonealna dijaliza nisu učinkoviti za uklanjanje leflunomida.

posebne upute

Primjena Leflunomida dopuštena je samo nakon temeljitog liječničkog pregleda.

Prije početka terapije potrebno je uzeti u obzir potencijal povećanja broja negativnih nuspojava u bolesnika koji su prethodno liječeni drugim osnovnim lijekovima za reumatoidni artritis koji imaju hepato- i hematotoksičnu učinkovitost.

Aktivni metabolit leflunomida A771726 karakterizira produljeno izlučivanje iz tijela, uslijed čega se mogu primijetiti nuspojave čak i nakon prestanka uzimanja lijeka. U slučaju takve toksičnosti ili prilikom prelaska na terapiju drugim osnovnim lijekom, nakon primjene leflunomida, postupak pranja treba provesti u roku od 11 dana na jedan od dva načina:

Prijem kolestiramina 8 g 3 puta dnevno.
Prijem aktivnog ugljena u prahu 50 g 4 puta dnevno.

Pacijenti koji razviju ozbiljne dermatološke nuspojave i / ili ozbiljne infekcije trebaju prekinuti terapiju leflunomidom i odmah započeti postupak ispiranja.

Potrebno je pažljivo praćenje bolesnika s reakcijom na tuberkulin zbog rizika od aktivacije tuberkuloze.

Tijekom terapije leflunomidom, zbog dugog T _1/2, ne preporučuje se cijepljenje bolesnika živim cjepivima.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i složenih mehanizama

Uzimanje Leflunomida može biti popraćeno takvim nuspojavama kao što su glavobolja i vrtoglavica, pa stoga tijekom liječenja treba biti oprezan u vožnji i obavljanju poslova koji zahtijevaju povećanu koncentraciju pozornosti i veliku brzinu psihomotornih reakcija.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Leflunomid je kontraindiciran tijekom trudnoće. Liječnik je dužan obavijestiti pacijente reproduktivne dobi da postoji velika vjerojatnost teratogenog učinka lijeka na fetus ako trudnoća nastupi unutar dvije godine nakon prekida liječenja leflunomidom.

Prije početka terapije treba isključiti trudnoću, a ako se sumnja da bi se mogla dogoditi tijekom liječenja, potrebno je o tome odmah obavijestiti liječnika koji je dužan obavijestiti pacijenta o mogućem učinku lijeka na razvoj ploda. Moguće je brzo smanjiti koncentraciju aktivnog metabolita u plazmi ako se sumnja na trudnoću postupkom "pranja", što će značajno smanjiti rizik od izlaganja leflunomidu fetusu.

Pacijenti koji uzimaju Leflunomid, ako žele zatrudnjeti, trebaju prekinuti liječenje i postići smanjenje koncentracije aktivnog metabolita A771726 na <0,02 mg / l, slijedeći jednu od dvije metode:

Očekivanje: smatra se da koncentracija metabolita pada ispod 0,02 mg / L dvije godine nakon prestanka uzimanja leflunomida. Tijekom tog razdoblja potrebno je suzdržati se od začeća, a nakon dvogodišnjeg razdoblja odrediti koncentraciju u krvnoj plazmi A771726 ponovljenim mjerenjem nakon najmanje 14 dana. Ako su oba pokazatelja ispod 0,02 mg / l, tada ne postoji rizik od teratogenog učinka.
"Pranje": u roku od 11 dana uzimajte kolestiramin 8 g 3 puta dnevno ili aktivni ugljen u prahu 50 g 4 puta dnevno, nakon čega se utvrđuje koncentracija u krvnoj plazmi A771726 ponovljenim mjerenjima najmanje 14 dana kasnije. Ako su oba pokazatelja ispod 0,02 mg / l, tada ne postoji rizik od teratogenog učinka. Ako je koncentracija metabolita veća od 0,02 mg / L, treba razmotriti provođenje ponovljenog postupka "ispiranja".

Bez obzira na odabrani način izlučivanja leflunomida iz tijela, preporuča se gnojidba planirati samo 1,5 mjeseca nakon što je koncentracija aktivnog metabolita u plazmi postavljena na manje od 0,02 mg / l.

Svim ženama u reproduktivnoj dobi savjetuje se da se podvrgnu postupku pranja nakon završetka terapije.

S obzirom na činjenicu da leflunomid i njegovi metaboliti prolaze u majčino mlijeko tijekom dojenja, lijek je kontraindiciran za žene u laktaciji.

Djetinjstvo

U pedijatrijskoj praksi Leflunomid je kontraindiciran za liječenje djece i adolescenata mlađih od 18 godina, zbog nedostatka podataka o učinkovitosti i sigurnosti lijeka u ovoj dobnoj skupini.

S oštećenom funkcijom bubrega

Leflunomid je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega.

Za kršenja funkcije jetre

Leflunomid je kontraindiciran kod poremećaja funkcije jetre.

Primjena u starijih osoba

U bolesnika starijih od 65 godina nije potrebno prilagođavanje doze Leflunomida.

Interakcije s lijekovima

Moguće je da se nuspojave mogu povećati s nedavnom / istodobnom primjenom hepato- ili hematotoksičnih lijekova ili kada se ti lijekovi uzimaju nakon liječenja leflunomidom bez postupka "pranja".

Kontracepcijska aktivnost oralnih kontraceptiva zbog postupka "pranja" kolestiraminom ili aktivnim ugljenom može se smanjiti, jer ta sredstva mogu utjecati na apsorpciju progestagena i estrogena. Stoga oralna kontracepcija ne jamči potrebnu razinu kontracepcije tijekom tog razdoblja.

Prema istraživanjima in vitro, otkriveno je da A771726 inhibira aktivnost izoenzima CYP2C9. Stoga je nemoguće isključiti razvoj neželjenih reakcija interakcije s lijekovima u slučaju istodobne primjene Leflunomida s lijekovima koji se metaboliziraju ovim enzimskim sustavom, poput varfarina, fenitoina, tolbutamida.

Analozi

Analozi Leflunomida su: Arresto, Arava, Leflunomid Canon, Leflayd, Lefomid, Elafra, Ralef i drugi.

Uvjeti skladištenja

Čuvati na temperaturi koja ne prelazi 25 ° C na mjestu zaštićenom od svjetlosti i vlage. Čuvati izvan dohvata djece.

Rok trajanja je 2 godine.

Uvjeti izdavanja iz ljekarni

Izdaje se na recept.

Recenzije o Leflunomidu

Prema pregledima, Leflunomid kod mnogih pacijenata uzrokuje ozbiljne nuspojave, a također je primijećeno da nije uvijek učinkovit. Ipak, stariji ljudi ogorčeni su što je isključen s popisa osnovnih lijekova i neće mu se izdavati besplatno prema indikacijama. Svi smatraju da je trošak lijeka previsok.