Zoledronska Kiselina

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Zadnja promjena: 2023-12-15 07:39

Zoledronska kiselina: upute za uporabu i pregledi

1. Oblik i sastav izdanja
2. Farmakološka svojstva
3. Indikacije za uporabu
4. Kontraindikacije
5. Način primjene i doziranje
6. Nuspojave
7. Predoziranje
8. Posebne upute
9. Primjena tijekom trudnoće i dojenja
10. Uporaba u djetinjstvu
11. U slučaju oštećenja bubrežne funkcije
12. Primjena kod starijih osoba
13. Interakcije s lijekovima
14. Analozi
15. Uvjeti skladištenja
16. Uvjeti izdavanja iz ljekarni
17. Recenzije
18. Cijena u ljekarnama

Latinski naziv: Zoledronska kiselina

ATX kod: M05BA08

Aktivni sastojak: zoledronska kiselina (zoledronska kiselina)

Proizvođač: Pharmidea LLC (Latvija), Biocad CJSC, Pharm-Sintez CJSC (Rusija), Bion LLC (Rusija)

Opis i ažuriranje fotografije: 18.10.2018

Cijene u ljekarnama: od 2498 rubalja.

Kupiti

Zoledronska kiselina je bisfosfonat, inhibitor resorpcije kostiju.

Oblik i sastav izdanja

Oblici doziranja zoledronske kiseline:

koncentrat za pripremu otopine za infuziju: prozirna tekućina, bezbojna ili s blagom žutom bojom (5 ml u plastičnoj bočici, u kartonskoj kutiji 1 bočica);
liofilizirani prašak za pripremu sterilne otopine za infuziju (4 mg u bočici, u kartonskoj kutiji 1 bočica).

Ovisno o proizvođaču, tvar-prah može imati sljedeće pakiranje: 10 g u staklenoj boci tamne boje; 5 g, 10 g, 25 g, 50 g ili 100 g u polimernoj posudi; 5 g, 10 g, 25 g, 50 g ili 100 g u tamnoj staklenoj posudi; 100 g, 500 g ili 1000 g u troslojnoj polietilenskoj vrećici, svaka po 1 vrećica upakirana u laminiranu višeslojnu vrećicu i posudu od aluminijske folije; 5 g, 10 g, 15 g, 20 g, 30 g, 50 g, 100 g u staklenci.

1 boca koncentrata sadrži:

aktivna tvar: zoledronska kiselina monohidrat - 4.264 mg, što je ekvivalentno 4 mg zoledronske kiseline;
pomoćne komponente: natrijev citrat dihidrat, manitol, voda za injekcije.

1 bočica liofiliziranog praha sadrži 4 mg zoledronske kiseline.

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Zoledronska kiselina je visoko učinkovit bisfosfonat koji selektivno djeluje na koštano tkivo. Djelujući na osteoklaste, lijek inhibira resorpciju kostiju.

Inhibicija aktivnosti osteoklasta pruža precizan molekularni mehanizam koji nije u potpunosti razumljiv. Visok afinitet za mineralizirano koštano tkivo pruža selektivni učinak bisfosfonata na koštano tkivo, dok lijek nema nepoželjni učinak na mineralizaciju, stvaranje i mehanička svojstva kostiju.

Studije in vivo potvrdile su antitumorska svojstva zoledronske kiseline, koja smanjuju rast tumorskih stanica. Lijek mijenja mikrookruženje koštane srži, usporava osteoklastičnu resorpciju koštanog tkiva, djeluje antiangiogeno i značajno smanjuje bol.

Antitumorska svojstva lijeka, osiguravajući djelotvornost u koštanim metastazama in vitro - inhibicija proliferacije osteoblasta, izravno pro-apoptotsko i citostatičko djelovanje, sinergistički citostatički učinak u kombinaciji s antitumorskim agensima, invazivno ili antiadhezivno djelovanje.

Zbog svoje sposobnosti suzbijanja proliferacije i induciranja apoptoze, Zoledronska kiselina djeluje antitumorski izravno na mijelom i stanice raka dojke. Antimetastatska svojstva lijeka potvrđuju se smanjenjem prodora stanica karcinoma dojke kroz izvanstanični matriks. Inhibiranjem proliferacije ljudskih i životinjskih endotelnih stanica pokazuje svoj anti-angiogeni učinak.

U slučaju metastatskih lezija kostiju u pozadini solidnih malignih novotvorina, lijek sprječava kompresiju leđne moždine, razvoj patoloških prijeloma i smanjuje hiperkalcemiju tumora. Antitumorska aktivnost smanjuje potrebu za terapijom zračenjem i kirurškim zahvatom. Lijek osigurava suzbijanje progresije sindroma boli. U bolesnika s osteolitičkim žarištima terapeutski je učinak izraženiji nego kod osteoblastičnih.

Primjena Zoledronske kiseline u dozi od 4 mg u liječenju multiplog mijeloma i karcinoma dojke s najmanje jednom koštanom lezijom ima terapeutski učinak jednak 90 mg pamidronata.

Učinak lijeka na hiperkalcemiju tumora očituje se smanjenjem razine kalcija u krvnom serumu i izlučivanjem kalcija bubrezima. Razina kalcija obično se normalizira nakon 4–10 dana, a recidiv (razina kalcija prilagođena albuminu u serumu od najmanje 2,9 mmol / L) javlja se nakon 30–40 dana. Učinkovitost zoledronske kiseline u liječenju hiperkalcemije ne ovisi značajno o korištenoj dozi - 4 mg ili 8 mg.

Farmakokinetika

Farmakokinetika ne ovisi o dozi lijeka.

Koncentracija zoledronske kiseline u serumu brzo se povećava od početka infuzije, dostižući svoj vrhunac na kraju primjene. Nakon 4 sata razina koncentracije opada za 10%, nakon 24 sata dolazi do smanjenja razine koncentracije za manje od 1% vrha, nakon čega slijedi produljeno razdoblje niskog udjela lijeka, koji ne prelazi 0,1% maksimalne razine, do sljedeće primjene 28. dana.

Nakon intravenske primjene, zoledronska kiselina izlučuje se u nepromijenjenom obliku putem bubrega u tri faze bez podvrgavanja metabolizmu. Brzo izlučivanje iz sistemske cirkulacije s poluvijekovima od 0,24 sata i 1,87 sati i završnom dugom fazom s poluvijekom od 146 sati. Ponovljene injekcije svakih 28 dana ne uzrokuju nakupljanje lijeka. Sadržaj urina u roku od 24 sata nakon infuzije iznosi od 39 ± 16% primijenjene doze, dok drugi dio ulazi u interakciju s koštanim tkivom. Proces oslobađanja zoledronske kiseline iz koštanog tkiva u sistemsku cirkulaciju odvija se polako, uz njezino postupno izlučivanje putem bubrega. Ukupni klirens iz plazme ne ovisi o dozi zoledronske kiseline, dobi, spolu, tjelesnoj težini ili rasi pacijenta, a kreće se u rasponu od 5,04 ± 2,5 L / h.

Farmakokinetička ispitivanja hiperkalcemije i oštećenja funkcije jetre nisu provedena.

Rezultati in vitro studija zoledronske kiseline ukazuju da ona ne inhibira izoenzime sustava citokroma P ₄₅₀, ne podvrgava se biotransformaciji, što znači da stanje funkcije jetre ne može značajno utjecati na njezinu farmakokinetiku.

Do 3% primijenjene doze izlučuje se kroz crijeva.

Pokazuje se nizak afinitet lijeka prema staničnim komponentama krvi, vezanje na proteine plazme ne ovisi o koncentraciji zoledronske kiseline i iznosi oko 56%.

Klirens kreatina pozitivno korelira s bubrežnim klirensom zoledronske kiseline, koji iznosi 75 ± 33% od 84 ± 29% klirensa kreatinina.

U ozbiljnom zatajenju bubrega s klirensom kreatinina (CC) od 20 ml / min ili umjerenim zatajenjem bubrega (CC 50 ml / min), klirens zoledronske kiseline bit će 37%, odnosno 72% klirensa zoledronata u bolesnika s CC 84 ml / min.

Indikacije za uporabu

multipli mijelom - kao dio složene terapije;
koštane metastaze u raku prostate, raku dojke i drugim zloćudnim čvrstim novotvorinama;
hiperkalcemija zbog malignih tumora.

Kontraindikacije

ozbiljna bubrežna disfunkcija (CC manja od 30 ml / min);
razdoblje trudnoće;
dojenje;
djetinjstvo;
preosjetljivost na bisfosfonate, uključujući zoledronsku kiselinu, i pomoćne komponente lijeka.

Potreban je oprez pri propisivanju Zoledronske kiseline za blagu i umjerenu bubrežnu disfunkciju (CC veća od 30 ml / min), tešku disfunkciju jetre, aspirinsku bronhijalnu astmu, istodobnu primjenu kalcitonina, aminoglikozida, antiangiogenih sredstava, diuretika "petlje" i drugih uzroka. hipokalcemija lijekova, lijekovi s nefrotoksičnim djelovanjem.

Upute za uporabu Zoledronske kiseline: metoda i doziranje

Koncentrat za otopinu za infuziju

Gotova otopina lijeka namijenjena je intravenskom (IV) kapanju 15 ili više minuta.

U aseptičnim uvjetima, neposredno prije upotrebe, sadržaj 1 bočice koncentrata zoledronske kiseline pomiješa se sa 100 ml 0,9% otopine natrijevog klorida ili 5% otopine dekstroze.

Ne miješati s otopinama koje sadrže kalcij, Ringerovom otopinom i drugim lijekovima!

Zoledronska kiselina daje se odvojenim infuzijskim sustavom!

Ako je potrebno, pripremljena otopina može se čuvati u hladnjaku na temperaturi od 2 do 8 ° C pod aseptičnim uvjetima ne više od 24 sata. Prije infuzije, otopinu treba izvaditi iz hladnjaka da se vrati na sobnu temperaturu. Treba imati na umu da razdoblje od trenutka pripreme otopine do kraja davanja ne smije biti duže od 24 sata.

Preporučena doza Zoledronske kiseline:

koštane metastaze u pozadini zloćudnih solidnih tumora i multiplog mijeloma: 4 mg 1 puta u 3-4 tjedna, dodatno pacijentu treba propisati oralni unos kalcija u dnevnoj dozi od 500 mg i vitamina D - 400 IU (međunarodne jedinice) dnevno;
hiperkalcemija zbog malignih tumora: (koncentracija kalcija u serumu korigovana za albumin veća je od 12 mg / dl ili 3 mmol / l) - 4 mg jednom. Da bi se osigurala ravnoteža vode u tijelu, pacijentu treba ubrizgati fiziološku otopinu prije, za vrijeme ili nakon infuzije.

Stariji bolesnici ne trebaju prilagođavati režim doziranja Zoledronske kiseline.

Primjena lijeka za hiperkalcemiju uzrokovanu malignim novotvorinama u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega treba propisati tek nakon pažljive usporedbe rizika i očekivanog učinka terapije. Ako je kreatinin u serumu manji od 400 μmol / L ili 4,5 mg / dL, nije potrebno prilagođavanje doze.

Preporučena doza za koštane metastaze uznapredovalih malignih tumora i multiplog mijeloma za pacijente s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega:

CC 50-60 ml / min: 3,5 mg ili 4,4 ml koncentrata;
CC 40–49 ml / min: 3,3 mg ili 4,1 ml koncentrata;
CC 30–39 ml / min: 3 mg ili 3,8 ml koncentrata.

Koncentraciju serumskog kreatinina treba odrediti prije uvođenja svake sljedeće doze lijeka; u slučaju pogoršanja funkcije bubrega, primjenu sljedeće doze treba odgoditi.

Kriteriji za procjenu bubrežne disfunkcije:

pacijenti s početnom koncentracijom kreatinina u serumu manjom od 1,4 mg / dl: ako se koncentracija kreatinina povećala za 0,5 mg / dl;
bolesnici s početnom koncentracijom kreatinina u serumu većom od 1,4 mg / dl: ako je koncentracija kreatinina porasla za 1 mg / dl.

Terapiju treba nastaviti s početnom dozom tek nakon što se razina kreatinina vrati na vrijednosti koje su 10% više ili manje od početne vrijednosti.

Liofilizirani prah za pripremu otopine za infuziju

Gotova otopina Zoledronske kiseline koristi se u / u kapanje i u obliku injekcija u koštane metastaze i osteolitička žarišta kod multiplog mijeloma kao dio kombinirane terapije. Neposredno prije primjene, 4 mg praška pomiješa se s 5 ml vode za injekcije i temeljito promućka dok se potpuno ne otopi. Zatim se dobivena otopina razrijedi u 50 ml 0,9% otopine natrijevog klorida ili 5% otopine dekstroze. Trajanje infuzije je 15 minuta.

Nemojte koristiti otopine za infuziju koje sadrže kalcij.

Preporučena doza: 4 mg jednom u 3-4 tjedna.

Pacijentima s hiperkalcemijom uzrokovanom karcinomom treba osigurati odgovarajuću hidrataciju tijekom infuzije. Ponovljena primjena lijeka u dozi od 8 mg indicirana je u slučaju pogoršanja simptoma nakon postizanja koncentracije kalcija u serumu do 2,7 mmol / L ili u slučaju rezistencije na prvu primjenu. Da bi se procijenio učinak, interval između prve i druge infuzije trebao bi biti najmanje jedan tjedan.

S blagim do umjerenim zatajenjem bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Prije svake infuzije potrebna je koncentracija kreatinina u serumu.

Nuspojave

iz limfnog sustava i krvi: često - anemija; rijetko - pancitopenija; ponekad - leukopenija, trombocitopenija;
iz živčanog sustava: često - parestezija, glavobolja; rijetko - vrtoglavica, hipestezija, disgeuzija, tremor, hiperestezija; vrlo rijetko - konvulzije, na pozadini hipokalcemije - kinestezija i tetanija; frekvencija nepoznata - pospanost;
mentalni poremećaji: često - poremećaj spavanja; rijetko - tjeskoba; rijetko - zbunjenost svijesti;
na dijelu organa vida: često - konjunktivitis; ponekad - zamagljen vid; vrlo rijetko - episkleritis, uveitis; učestalost nepoznata - skleritis, upalne patologije orbite;
iz gastrointestinalnog trakta: često - anoreksija, mučnina, povraćanje; ponekad - suha usta, bolovi u trbuhu, proljev, zatvor, dispepsija, stomatitis;
iz dišnog sustava, prsa i medijastinalnih organa: ponekad - kašalj, otežano disanje; rijetko - intersticijska bolest pluća; učestalost nepoznata - bronhospazam;
dermatološke reakcije: ponekad - svrbež kože, pojačano znojenje, osip (uključujući eritematozne, makularne); učestalost nepoznata - urtikarija;
iz mišićno-koštanog i vezivnog tkiva: često - bolovi u kostima, mijalgija, artralgija, generalizirana bol, ukočenost zglobova; rijetko - nekroza čeljusti, grčevi u mišićima; frekvencija nepoznata - ozbiljni iznenadni poremećaji pokretljivosti zglobova, jaki bolovi u zglobovima, mišićima i / ili kostima (uključujući invaliditet), atipični dijafizni i subtrohanterni prijelomi femura;
na dijelu srca i krvnih žila: ponekad - izražen porast ili smanjenje krvnog tlaka (BP); rijetko - bradikardija, u pozadini hipokalcemije - aritmije; učestalost je nepoznata - fibrilacija atrija, u pozadini smanjenja krvnog tlaka u bolesnika s čimbenicima rizika - nesvjestica ili kolaps cirkulacije;
iz mokraćnog sustava: često - bubrežna disfunkcija; ponekad - hematurija, proteinurija, akutno zatajenje bubrega;
iz imunološkog sustava: ponekad - reakcije preosjetljivosti; rijetko - angioedem; učestalost nepoznata - anafilaktička reakcija ili šok;
laboratorijski parametri: vrlo često - hipofosfatemija; često - hipokalcemija, povećana koncentracija kreatinina i uree u krvnom serumu; ponekad - hipokalemija, hipomagneziemija; rijetko - hipernatremija, hiperkalemija;
opći poremećaji: često - reakcija akutne faze, vrućica, sindrom sličan gripi, općenito malaksalost, hladnoća, valunzi, astenija, periferni edem; rijetko - bolovi u prsima, debljanje; rijetko - artritis, oticanje zglobova;
lokalne reakcije: rijetko - bol, crvenilo, oteklina, iritacija, otvrdnuće na mjestu uboda.

Predozirati

Simptomi akutnog predoziranja zoledronskom kiselinom: poremećena funkcija bubrega, zatajenje bubrega, promjene u sastavu elektrolita, uključujući razinu kalcija, magnezija, fosfata u krvnoj plazmi.

Liječenje: indicirano je stalno praćenje stanja pacijenta, s kliničkim manifestacijama hipokalcemije, kap po kap kalcijevog glukonata.

posebne upute

Nemoguće je dopustiti razvoj hiperhidratacije pacijentovog tijela tijekom razdoblja liječenja zoledronskom kiselinom, jer to može uzrokovati komplikacije kardiovaskularnog sustava.

Korištenje zoledronske kiseline trebalo bi biti popraćeno stalnim praćenjem koncentracije kalcija, magnezija, fosfora i kreatinina u krvnom serumu. U slučaju hipokalcemije, hipomagnezijemije ili hipofosfatemije, pacijentu se dodatno propisuje kratkotrajna primjena odgovarajućih lijekova.

U neliječenoj hiperkalcemiji, bubrežnu funkciju treba pažljivo pratiti.

Treba imati na umu da se u koštanim metastazama terapijski učinak primjene zoledronske kiseline za smanjenje rizika od kompresije kralježnične moždine, patoloških prijeloma, hiperkalcemije povezane s tumorom i smanjenja potrebe za terapijom zračenjem ili operacijama kostiju javlja nakon 2-3 mjeseca terapije.

Možda je razvoj osteonekroze čeljusti, najvjerojatnija rizična skupina uključuje bolesnike s onkološkim patologijama (posebno rašireni rak dojke, mijelom) uz istodobnu kemoterapiju, terapiju zračenjem, uzimanje antiangiogenih lijekova, glukokortikosteroida, kao i one s popratnim oralnim bolestima (uključujući povijest), infekcije, anemija, koagulopatija.

Budući da su zubne bolesti (vađenje zuba, parodontalna bolest, loša fiksacija proteza) jedan od čimbenika rizika, prije uporabe lijeka potrebno je obaviti stomatološki pregled i kompletnu sanaciju usne šupljine. Bilo kakve invazivne stomatološke intervencije tijekom primjene Zoledronske kiseline mogu pogoršati stanje pacijenta.

U rijetkim slučajevima, na pozadini terapije bisfosfonatima, osteonekroze zdjelice ili bedrene kosti, razvija se vanjski slušni kanal.

S produljenom terapijom bisfosfonatima za osteoporozu mogu se pojaviti subtrohanterični i dijafizni prijelomi femura (od manjeg trohantera do suprakondilarne jame). Karakteristična značajka ovih prijeloma je da se mogu dogoditi spontano ili uz minimalnu traumu. Ako se pojave bolovi u kuku ili preponama, potrebno je napraviti slikovne testove za frakturu stresa koja se može dogoditi nekoliko tjedana prije nego što se razvije potpuni prijelom femura. Pacijenti s dovršenim prijelomom bedrene kosti zahtijevaju pregled kontralateralne bedrene kosti jer prijelom može biti s obje strane. Proces zacjeljivanja ovih prijeloma je dug. Odluka o nastavku korištenja lijeka donosi se pojedinačno nakon usporedbe rizika i koristi od terapije.

Moguća pojava bolova u mišićima je prolazna.

Treba uzeti u obzir rizik od razvoja hipokalcemije, uključujući teški oblik sa srčanom aritmijom, tetanijom, ukočenošću, konvulzijama. U kombinaciji s lijekovima koji uzrokuju hipokalcemiju, treba biti posebno oprezan. Prije početka terapije treba odrediti razinu kalcija u krvnom serumu i ispraviti hipokalcemiju, pacijentu se propisuju pripravci kalcija i vitamina D.

Kada se liječi Zoledronskom kiselinom, uporaba drugih bisfosfonata je kontraindicirana.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i složenih mehanizama

Zbog mogućeg razvoja vrtoglavice, zbunjenosti svijesti tijekom terapije zoledronskom kiselinom, treba biti oprezan prilikom upravljanja vozilima i mehanizmima.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Imenovanje Zoledronske kiseline tijekom trudnoće kontraindicirano je, jer postoji potencijalna opasnost od štetnih učinaka na fetus.

Tijekom liječenja, žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti pouzdane metode kontracepcije.

Začeće tijekom terapije može uzrokovati intrauterine malformacije fetusa (uključujući anomalije kostiju). Vremenski interval nakon primjene bisfosfonata, siguran za vrijeme začeća, nije utvrđen.

Prema uputama, Zoledronska kiselina se ne smije koristiti tijekom dojenja.

Utjecaj na plodnost kod ljudi nije utvrđen.

Djetinjstvo

Kontraindicirana je primjena zoledronske kiseline za liječenje djece mlađe od 18 godina, jer sigurnost uporabe i učinkovitost lijeka nisu utvrđeni.

S oštećenom funkcijom bubrega

U ozbiljnom oštećenju bubrega (CC manje od 30 ml / min), primjena Zoledronske kiseline je kontraindicirana.

Ispravka režima doziranja nije potrebna u bolesnika s CC većom od 60 ml / min ili serumskim kreatininom manjim od 400 μmol / L ili 4,5 mg / dL.

Preporučena doza Zoledronske kiseline za koštane metastaze uobičajenih malignih tumora i multiplog mijeloma za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega:

CC 50-60 ml / min: 3,5 mg;
CC 40–49 ml / min: 3,3 mg;
CC 30–39 ml / min: 3 mg.

Koncentraciju serumskog kreatinina treba odrediti prije uvođenja svake sljedeće doze lijeka; u slučaju pogoršanja funkcije bubrega, primjenu sljedeće doze treba odgoditi.

Kriteriji za procjenu bubrežne disfunkcije:

pacijenti s početnom koncentracijom kreatinina u serumu manjom od 1,4 mg / dl: ako se koncentracija kreatinina povećala za 0,5 mg / dl;
bolesnici s početnom koncentracijom kreatinina u serumu većom od 1,4 mg / dl: ako je koncentracija kreatinina porasla za 1 mg / dl.

Terapiju treba nastaviti s početnom dozom tek nakon što se razina kreatinina vrati na vrijednosti koje su 10% više ili manje od početne vrijednosti.

Primjena u starijih osoba

Za starije bolesnike nije potrebna korekcija režima doziranja Zoledronske kiseline.

Interakcije s lijekovima

Nije bilo klinički značajne interakcije s često korištenim drugim antineoplastičnim sredstvima, antibioticima, analgeticima, diureticima.

Budući da istodobna primjena aminoglikozida, kalcitonina, diuretika "petlje" uzrokuje dugotrajno smanjenje razine kalcija u krvnoj plazmi, preporučuje se oprez s tim kombinacijama.

Treba paziti na upotrebu lijekova koji imaju nefrotoksični učinak.

Intravenskom primjenom talidomida povećava se rizik od razvoja funkcionalnih bubrežnih poremećaja.

Zoledronska kiselina je farmaceutski nespojiva s Ringerovom otopinom i drugim infuzijskim otopinama koje sadrže kalcijeve ione.

Analozi

Strukturni analozi zoledronske kiseline su: Zoledronate-Teva, Zoledrex, Aklasta, Zometa, Blaztera, Veroclast, Zolerix, Zolendronic-Rus 4, Rezoklastin FS, Rezorba.