Salmecort

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Zadnja promjena: 2023-12-15 07:39

Salmecort: upute za uporabu i pregledi

1. Oblik i sastav izdanja
2. Farmakološka svojstva
3. Indikacije za uporabu
4. Kontraindikacije
5. Način primjene i doziranje
6. Nuspojave
7. Predoziranje
8. Posebne upute
9. Primjena tijekom trudnoće i dojenja
10. Uporaba u djetinjstvu
11. Interakcije s lijekovima
12. Analozi
13. Uvjeti skladištenja
14. Uvjeti izdavanja iz ljekarni
15. Recenzije
16. Cijena u ljekarnama

Latinski naziv: Salmecort

ATX kod: R03AK06

Aktivni sastojak: flutikazon (Fluticasonum) + salmeterol (Salmeterolum)

Proizvođač: Glenmark Pharmaceuticals Ltd. (Indija)

Opis i fotografija ažurirani: 29.11.2018

Cijene u ljekarnama: od 429 rubalja.

Kupiti

Dozirani aerosol za inhaliranje Salmecort

Salmecort je kombinirani pripravak s bronhodilatatorima i protuupalnim učincima.

Oblik i sastav izdanja

Oblik doziranja - aerosol za inhaliranje s odmjerenom dozom: suspenzija gotovo bijele ili bijele boje, stavljena u aluminijsku aerosolnu limenku pod pritiskom s dozirnim ventilom (u kartonskoj kutiji 1 limenka koja sadrži 120 doza aerosola i upute za uporabu Salmecorta).

Aktivne tvari u 1 dozi:

salmeterol - 25 mcg (salmeterol ksinafoat - 36,3 mcg);
flutikazon propionat - 50, 125 ili 250 mcg.

Pomoćne komponente: polietilen glikol 1000; 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA-134a).

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Salmecort je kombinirani bronhodilatator.

Glavna svojstva aktivnih sastojaka:

salmeterol - jedan je od dugotrajno djelujućih selektivnih agonista β ₂ -adrenoreceptora (ne manje od 12 sati). Molekula tvari ima dugački bočni lanac koji je povezuje s vanjskom domenom receptora. Salmeterol je zbog ovog farmakološkog svojstva učinkovitiji u prevenciji bronhospazma izazvanog histaminom i dovodi do duže bronhodilatacije u usporedbi s konvencionalnim kratkotrajnim agonistima β ₂ receptora. Produljeno i učinkovito inhibira oslobađanje medijatora mastocita u plućnim tkivima, uključujući leukotriene, histamin i PgD ₂… Suzbija i ranu i kasnu fazu alergijske reakcije. Nakon uvođenja jedne doze, bilježi se smanjenje hiperreaktivnosti bronha, inhibitorni učinak u kasnoj fazi zadržava se više od 30 sati nakon primjene, kada bronhodilatacijski učinak više ne postoji;
flutikazon propionat - lokalni je glukokortikosteroid. Kada se udiše u preporučenim dozama, ima izražen protualergijski i protuupalni učinak, što dovodi do smanjenja težine simptoma i broja pogoršanja bolesti koje prate opstrukcija dišnih putova. U slučaju dulje uporabe maksimalnih doza flutikazon propionata, dnevno / rezervno lučenje hormona kore nadbubrežne žlijezde kod odraslih i djece ostaje u normalnim granicama. Nakon terapije, rezidualno smanjenje rezervne funkcije nadbubrežnih žlijezda može trajati dulje vrijeme.

Farmakokinetika

Nema podataka koji potvrđuju uzajamni utjecaj aktivnih sastojaka Salmecort-a.

Salmeterol

Nakon inhalacije u terapijskim dozama, u krvnoj plazmi stvaraju se vrlo niske koncentracije tvari (200 pg / ml ili manje). U sustavnoj cirkulaciji, u slučaju redovite primjene inhaliranog salmeterola, određuje se hidroksinaftojska kiselina (do 100 ng / ml).

Flutikazon propionat

Relativna bioraspoloživost tvari nakon udisanja je 10–30% (ovisno o sustavu davanja lijeka). Sistemska apsorpcija uglavnom se javlja u plućima. Dio udisane tvari može se progutati, dok je zbog intenzivnog metabolizma tijekom prvog prolaska kroz jetru i slabe topljivosti u vodi njegov sistemski učinak minimalan. Kada se proguta, bioraspoloživost flutikazona manja je od 1%.

Postoji izravna veza između sistemskog učinka flutikazona i inhalirane doze, volumen raspodjele je približno 300 litara.

Metabolizam se javlja u jetri, gdje se tvar koja sudjeluje u sustavu CYP3A4 citokroma P ₄₅₀ metabolizira u neaktivni metabolit. Manje od 5% metabolita izlučuje se urinom. Klirens plazme - 1,15 l / min. T _1/2 (poluvrijeme) je približno 8 sati.

Indikacije za uporabu

Salmecort se propisuje za redovitu primjenu u bolesnika s bronhijalnom astmom ako postoje indikacije za kombiniranu terapiju dugotrajnim β ₂ -adrenomimetikom i glukokortikosteroidom za inhalaciju u sljedećim slučajevima:

nedovoljna kontrola bolesti u bolesnika koji se podvrgavaju kontinuiranoj monoterapiji inhalacijskim glukokortikosteroidom i povremeno koriste β ₂ -adrenomimetik kratkog djelovanja;
prisutnost odgovarajuće kontrole bolesti tijekom terapije inhalacijskim glukokortikosteroidom i β ₂ -adrenomimetikom dugotrajnog djelovanja;
potreba za započinjanjem terapije održavanja u bolesnika s perzistentnom bronhijalnom astmom (koju karakterizira svakodnevna pojava simptoma i svakodnevna uporaba lijekova za brzo ublažavanje simptoma) u slučajevima indikacija za imenovanje glukokortikosteroida radi postizanja kontrole nad bolešću;
potreba za terapijom održavanja u bolesnika s KOPB (kronična opstruktivna plućna bolest) u kojih je vrijednost FEV1 (prisilni volumen izdisaja) <60% od odgovarajućih vrijednosti (prije udisanja bronhodilatatora), s anamnezom ponavljanih pogoršanja i kod kojih je, unatoč redovitim bronhodilatatorna terapija, ozbiljni simptomi bolesti i dalje traju.

Kontraindikacije

Apsolutno:

dob do 4 godine;
individualna netolerancija na komponente lijeka.

Relativno (aerosol Salmecort propisuje se pod liječničkim nadzorom):

akutna / latentna plućna tuberkuloza, gljivične, virusne ili bakterijske respiratorne infekcije, tireotoksikoza;
kardiovaskularne bolesti, uključujući aritmije (prerani otkucaji ventrikula, preuranjeni otkucaji ventrikula i tahikardija, atrijalna fibrilacija), jer primjena Salmecort-a, posebno kada su prekoračene terapijske doze, može povećati sistolički tlak i otkucaje srca;
hipokalemija, jer kod primjene Salmecort-a preko preporučenih doza može doći do prolaznog smanjenja razine kalija u serumu u krvi;
glaukom, katarakta, osteoporoza, što je povezano sa sistemskim učincima inhalacijskog glukokortikosteroida, posebno kod duljeg uzimanja u velikim dozama;
dijabetes melitus, jer postoje vrlo rijetki izvještaji o povećanju razine glukoze u krvi tijekom terapije;
trudnoća i dojenje.

Salmecort, upute za uporabu: način i doziranje

Aerosol Salmecort namijenjen je isključivo za inhalacijsku uporabu.

Da bi se postigao optimalni učinak, Salmecort se treba redovito koristiti, čak i ako nema kliničkih simptoma bronhijalne astme i KOPB-a.

Tijekom terapije potrebno je redovito procjenjivati njezinu učinkovitost. Trajanje tečaja i promjenu doze određuje liječnik.

Početna doza Salmecorta ovisi o dozi flutikazona preporučenoj za liječenje bolesti određene težine. Postupno se smanjuje na minimalnu učinkovitu dozu. Da bi se odabrala optimalna doza, liječnika treba redovito nadzirati.

Ako primjena Salmecorta 2 puta dnevno za bronhijalnu astmu osigurava kontrolu simptoma, učestalost primjene može se smanjiti na 1 put dnevno (u okviru smanjenja doze na najnižu djelotvornu).

U slučajevima kada terapija inhalacijskim glukokortikosteroidima ne pruža odgovarajuću kontrolu bolesti, njihova zamjena Salmecortom u dozi terapeutski ekvivalentnoj dozi primijenjenih lijekova može pozitivno utjecati na kontrolu astme. Ako se tijek astme može kontrolirati isključivo uz pomoć inhalacijskih glukokortikosteroida, njihova zamjena Salmecortom može smanjiti dozu ovih lijekova potrebnu za kontrolu tijeka astme.

Salmecort se propisuje 2 inhalacije 2 puta dnevno. Za odrasle i djecu stariju od 12 godina doza flutikazon propionata određuje se ovisno o težini bolesti (50, 125 ili 250 mcg). Djeca stara 4-12 godina mogu koristiti samo oblik doziranja aerosola koji sadrži 50 μg flutikazon propionata.

Nakon 6-12 tjedana nakon početne primjene Salmecort-a kao terapije održavanja bronhijalne astme, svi bi se pacijenti trebali obratiti liječniku.

Maksimalna preporučena doza flutikazonpropionata za odrasle pacijente u liječenju KOPB je 2 inhalacije 2 puta dnevno, 250 μg.

Inhalator se mora promućkati prije svake upotrebe.

Prije prve uporabe ili u slučajevima kada se inhalator nije koristio 2 dana ili više, mora se provjeriti. Da biste to učinili, trebate izvršiti 4 klika (udisaja) u zrak.

Tijekom skladištenja, usnik inhalatora mora ostati čvrsto pričvršćen na bočicu. Ako je inhalator bio uskladišten bez zaštitnog poklopca, trebate provjeriti da li je usnik zagađen.

Inhalator se uzima u ruke s usnikom prema dolje, s jednim prstom na dnu inhalatora, a drugim prstom (ili dvama) na gornjem kraju inhalatora. Nakon izdaha usnik se postavlja između zuba. Trebate čvrsto omotati usne oko usnika i lagano nagnuti glavu unatrag. Zatim, istovremeno s laganim udisanjem, pritisnite dno limenke i nastavite udisati do kraja. Nakon uklanjanja inhalatora iz usne šupljine, morate zadržati dah 10 sekundi (ili još jedno ugodno razdoblje), a zatim polako izdahnite. Razmak između dvije inhalacije je najmanje 1 minuta.

Preporučuje se ispiranje usta / grla vodom nakon svake primjene Salmecort-a. To će pomoći smanjiti suhoću povezanu s terapijom.

Prvih nekoliko udisaja preporuča se provoditi pod nadzorom pred ogledalom. Ako se utvrdi da lijek curi iz rupe između usnika i tijela inhalatora ili kroz usta, to je dokaz pogrešne tehnike udisanja.

Za malu djecu udisanje treba nadgledati odrasla osoba.

Odrasli slabih ruku i starija djeca trebali bi inhalator držati objema rukama. U tom slučaju, na gornji dio inhalatora, morate postaviti oba kažiprsta, a na bazu ispod usnika - oba palca.

Inhalator se mora čistiti najmanje jednom dnevno. Tijelo inhalatora, nakon što je iz njega izvadio metalni uložak, i usnik se operu pod mlazom tople vode, nakon čega se temeljito obrišu vatom ili suhom krpom. Treba izbjegavati pregrijavanje.

Bacite metalnu limenku nakon upotrebe svih doza naznačenih na pakiranju.

Nuspojave

Sva dolje predstavljena kršenja karakteristična su za aktivne komponente Salmekorta odvojeno (sigurnosni profil lijeka i njegovih aktivnih sastojaka ne razlikuje se).

Moguće nuspojave (> 10% - vrlo često;> 1% i 0,1% i 0,01% i <0,1% - rijetko; <0,01%, uključujući pojedinačne poruke - vrlo rijetko):

živčani sustav: vrlo često - glavobolja; rijetko - drhtanje;
dišni sustav: često - disfonija i / ili promuklost; rijetko - iritacija grla; rijetko - paradoksalni bronhospazam;
kardiovaskularni sustav: rijetko - atrijalna fibrilacija, lupanje srca, tahikardija; rijetko - aritmija, uključujući ventrikularnu ekstrasistolu, supraventrikularnu tahikardiju, ekstrasistolu;
probavni sustav: vrlo rijetko - mučnina, dispepsija;
infekcije i invazije: često - upala pluća (s HOBP), kandidoza ždrijela i usne šupljine;
endokrini sustav: rijetko - suzbijanje nadbubrežne funkcije, Cushingov sindrom, smanjena mineralna gustoća kostiju, simptomi kušingoida, zastoj u rastu kod pacijenata mlađih od 18 godina;
imunološki sustav: rijetko - reakcije preosjetljivosti kože; rijetko - bronhospazam, anafilaktičke reakcije, angioedem (uglavnom oticanje orofarinksa i lica);
metabolizam i prehrana: rijetko - hiperglikemija; vrlo rijetko - hipokalemija;
organ vida: rijetko - mrena; rijetko - glaukom;
psiha: rijetko - poremećaji spavanja, tjeskoba; rijetko - promjene u ponašanju, uključujući povećanu razdražljivost i aktivnost (posebno u djece);
mišićno-koštani sustav: često - artralgija, grčevi mišića;
koža i potkožno tkivo: rijetko - modrice.

U bolesnika mlađih od 18 godina teoretski postoji mogućnost razvoja sistemskih reakcija, koje uključuju suzbijanje nadbubrežne funkcije, kušingoidne simptome, Cushingov sindrom i zaostajanje u rastu. U vrlo rijetkim slučajevima mogu se javiti poremećaji spavanja, anksioznost i poremećaji ponašanja, uključujući razdražljivost i hiperaktivnost.

Predozirati

Kako bi se izbjeglo predoziranje, vrlo je važno redovito procjenjivati režim doziranja Salmecort-a i smanjiti dozu na najnižu preporučenu dozu koja će osigurati učinkovitu kontrolu bolesti.

Mogući simptomi predoziranja:

salmeterol: očekivani simptomi tipični su za prekomjernu β ₂ -adrenergičku stimulaciju, uključuju hipokalemiju, tahikardiju, glavobolju, drhtanje, povišen sistolički tlak;
flutikazon propionat: Akutno predoziranje može dovesti do privremene supresije hipotalamičko-hipofizno-nadbubrežnog sustava. U ovom slučaju obično nisu potrebne hitne mjere, jer se normalna funkcija nadbubrežne žlijezde obnavlja u roku od nekoliko dana.

Dugotrajnom primjenom Salmecorta (nekoliko mjeseci ili godina) većom od preporučenih doza, može doći do značajnog suzbijanja funkcije kore nadbubrežne žlijezde. Postoje podaci o rijetkim slučajevima akutne nadbubrežne krize, uglavnom u djece.

Glavna manifestacija akutne adrenalinske krize je hipoglikemija, popraćena konvulzijama i / ili konfuzijom. Okidački čimbenici uključuju operaciju, ozljedu, infekciju ili bilo kakvo brzo smanjenje doze inhalacijskog flutikazon propionata.

Ne postoji specifična terapija za predoziranje salmeterolom i flutikazon propionatom. U slučaju predoziranja, propisuje se suportivno liječenje, treba pratiti stanje bolesnika.

posebne upute

Za ublažavanje akutnih simptoma Salmecort nije namijenjen; u tim je slučajevima potrebna upotreba brzog i kratkotrajnog inhalacijskog bronhodilatatora (na primjer, salbutamol). Pacijenti uvijek trebaju imati pri ruci lijek za ublažavanje akutnih simptoma.

Kombinacija salmeterola i flutikazon propionata može se koristiti za početno liječenje održavanja kod perzistentne bronhijalne astme ako postoje indikacije za imenovanje glukokortikosteroida i pri određivanju njihove približne doze.

Uz češću upotrebu kratkotrajnih bronhodilatatora radi ublažavanja simptoma, treba uzeti u obzir vjerojatnost pogoršanja kontrole bolesti, u takvim slučajevima trebate se posavjetovati sa svojim liječnikom.

Potencijalna prijetnja životu je iznenadno i sve veće pogoršanje kontrole bronhijalne astme, što zahtijeva hitnu medicinsku pomoć, koja bi trebala razmotriti povećanje doze glukokortikosteroida. Ako korištena doza Salmecort-a ne pruža adekvatnu kontrolu bolesti, pacijent treba potražiti savjet liječnika.

Uz astmu, Salmecort se ne može naglo otkazati, dozu lijeka treba postupno smanjivati pod liječničkim nadzorom. S KOPB-om, u pozadini prekida terapije, mogu se razviti simptomi dekompenzacije, što također zahtijeva liječnički nadzor.

Pacijenti s KOPB-om koji koriste Salmecort trebaju uzeti u obzir vjerojatnost povećanja učestalosti upale pluća, u kojoj klinička slika ima slične simptome kao i pogoršanje KOPB-a.

U planiranim i hitnim situacijama koje mogu uzrokovati stres, uvijek biste se trebali sjetiti vjerojatnosti suzbijanja nadbubrežne funkcije i biti spremni za uporabu glukokortikosteroida.

Tijekom operacije ili reanimacije potrebno je utvrditi stupanj insuficijencije nadbubrežne žlijezde.

Djeca koja dulje vrijeme koriste Salmecort trebaju redovito mjeriti visinu.

Zbog mogućnosti supresije nadbubrežne funkcije, bolesnike koji su s oralnih glukokortikosteroida prebačeni na inhalacijsku terapiju flutikazon propionatom treba liječiti izuzetno oprezno uz redovito praćenje funkcije kore nadbubrežne žlijezde. Nakon prelaska sa uzimanja sistemskih glukokortikosteroida na Salmecort, mogu se javiti alergijske reakcije (posebno ekcem, alergijski rinitis) koje su prethodno suzbijane sistemskim glukokortikosteroidima. U takvim se slučajevima obično propisuje simptomatsko liječenje antihistaminicima i / ili lokalnim lijekovima, uključujući topikalne glukokortikosteroide.

Nakon početka liječenja Salmecortom, ukidanje sistemskih glukokortikosteroida provodi se postupno. Pacijenti moraju imati posebnu karticu pacijenta koja sadrži naznaku moguće potrebe za dodatnom uporabom glukokortikosteroida u pozadini stresa.

S pogoršanjem bronhijalne astme i hipoksije, potrebno je pratiti koncentraciju kalijevih iona u plazmi.

Postoje vrlo rijetke informacije o povećanju koncentracije glukoze u krvi. Ova činjenica mora se uzeti u obzir prilikom propisivanja Salmecort-a u pozadini dijabetes melitusa.

Preporučuje se izbjegavanje kombinirane primjene flutikazonpropionata s ritonavirom, osim ako očekivana korist premašuje potencijalni rizik. To je zbog vjerojatnosti razvoja sistemskih učinaka glukokortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i suzbijanje nadbubrežne funkcije.

U bolesnika afroameričkog podrijetla, tijekom primjene salmeterola, rizik od ozbiljnih nuspojava dišnog sustava ili smrti vjerojatno je veći nego u ostalih bolesnika. Značaj farmakogenetskih čimbenika ili drugih uzroka nije poznat. Stupanj utjecaja kombinirane primjene inhalacijskih glukokortikosteroida na rizik od smrti u bolesnika s astmom nije proučavan.

Salmecort, kao i drugi inhalacijski lijekovi, može dovesti do razvoja paradoksalnog bronhospazma, koji se očituje povećanjem otežanog disanja odmah nakon primjene lijeka. U takvim slučajevima potrebna je neposredna primjena inhalacijskog bronhodilatatora brzog i kratkog djelovanja, povlačenje Salmecorta i, ako je potrebno, alternativno liječenje.

Moguće je razviti nuspojave povezane s farmakološkim djelovanjem β ₂ -antagonista, uključujući drhtanje, glavobolju i lupanje srca. Međutim, ove su reakcije kratkotrajne; s redovnom terapijom, njihova se ozbiljnost smanjuje.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i složenih mehanizama

Tijekom vožnje motornih vozila, pacijenti trebaju uzeti u obzir vjerojatnost razvoja nuspojava Salmecorta, koje mogu utjecati na brzinu reakcije.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Salmecort tijekom trudnoće / dojenja može se koristiti samo u slučajevima kada očekivana korist premašuje mogući rizik, budući da sigurnosni profil nije u potpunosti razumljiv.

Treba imati na umu da prekomjerna sistemska koncentracija aktivnog β ₂ -adrenomimetika i glukokortikosteroida utječe na fetus. S obzirom na veliko kliničko iskustvo primjene lijekova ove klase, može se pretpostaviti da opisani učinci kod primjene terapijskih doza Salmecorta nisu klinički značajni. Salmeterol i flutikazon propionat nemaju genotoksičnost.

Budući da je koncentracija salmeterola i flutikazonpropionata u plazmi u krvi nakon udisanja Salmecorta u terapijskim dozama izuzetno niska, njihova koncentracija u majčinom mlijeku trebala bi biti jednako niska. Nema podataka o koncentraciji salmeterola i flutikazon propionata u majčinom mlijeku žena tijekom dojenja.

Djetinjstvo

Salmecort nije propisan za pacijente mlađe od 4 godine.

Interakcije s lijekovima

Treba izbjegavati kombiniranu primjenu selektivnih i neselektivnih β-blokatora (postoji mogućnost razvoja bronhospazma), osim kada je to pacijentu izuzetno potrebno.

Salmeterol

Ne preporučuje se kombinacija s ketokonazolom, osim ako koristi kombinirane terapije premašuju potencijalni rizik od razvoja sistemskih nuspojava. Sličan rizik interakcije primjećuje se kada se koristi s drugim jakim inhibitorima CYP3A4 - itrakonazolom, telitromicinom, ritonavirom.

Flutikazon propionat

Udisanje flutikazon propionata u normalnim situacijama prati njegove beznačajne koncentracije u plazmi, što je povezano s intenzivnim metabolizmom tijekom prvog prolaska kroz jetru i visokim sistemskim klirensom pod utjecajem izoenzima CYP3A4 sustava citokroma P ₄₅₀ u jetri i crijevima. S tim u vezi, razvoj klinički značajnih interakcija uz sudjelovanje flutikazon propionata je malo vjerojatan.

Ritonavir, koji je visoko aktivni inhibitor enzima CYP3A4, može dovesti do naglog povećanja koncentracije flutikazonpropionata u plazmi, što značajno smanjuje koncentraciju serumskog kortizola. Istodobnom primjenom s ritonavirom mogu se razviti nuspojave u obliku suzbijanja nadbubrežne funkcije i Cushingovog sindroma. U tom pogledu preporučuje se izbjegavanje kombinirane terapije s ritonavirom, osim ako je očekivana korist veća od rizika sistemskih nuspojava glukokortikosteroida.

Ostali inhibitori izoenzima CYP3A4 uzrokuju zanemariv (eritromicin) ili beznačajan (ketokonazol) porast sadržaja plazme flutikazonpropionata u plazmi, dok koncentracija kortizola u serumu praktički ne opada. Međutim, nemoguće je u potpunosti isključiti povećanje koncentracije flutikazonpropionata u plazmi, pa stoga, u kombinaciji s jakim inhibitorima CYP3A4 (na primjer, s ketokonazolom), mora biti na oprezu.

Derivati ksantina, diuretici i glukokortikosteroidi povećavaju vjerojatnost razvoja hipokalemije, posebno u bolesnika s pogoršanjem bronhijalne astme i hipoksije.

Flutikazon propionat je kompatibilan s kromoglicičnom kiselinom.

Povećava se rizik od razvoja nuspojava kardiovaskularnog sustava u kombinaciji s inhibitorima monoaminooksidaze i tricikličkim antidepresivima.

Analozi

Analozi Salmekorta su: Saltikazon-aeronativ, Saltikazon-native, Seretid, Seretid Multidisk, Seroflo, Seroflo Inhaler, Seroflo Multihaler, Tevacomb, Erflyusal.

Uvjeti skladištenja

Čuvati na temperaturi do 25 ° C, ne smrzavati. Čuvati izvan dohvata djece.

Rok trajanja je 2 godine.

Uvjeti izdavanja iz ljekarni

Izdaje se na recept.

Recenzije o Salmecort-u

Recenzije o Salmecortu uglavnom su pozitivne. Roditelji djece s bronhijalnom astmom koja su prešla s uporabe analognog lijeka Seretide najčešće ostavljaju odgovore. U većini slučajeva napominje se da lijek ima jednaku visoku učinkovitost i dobru podnošljivost. Rijetko se navodi činjenica da sredstvo nema navedeni terapijski učinak ili dovodi do razvoja izraženih nuspojava.