Temozolomid

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Zadnja promjena: 2023-12-15 07:39

Temozolomid: upute za uporabu i pregledi

1. Oblik i sastav izdanja
2. Farmakološka svojstva
3. Indikacije za uporabu
4. Kontraindikacije
5. Način primjene i doziranje
6. Nuspojave
7. Predoziranje
8. Posebne upute
9. Primjena tijekom trudnoće i dojenja
10. Uporaba u djetinjstvu
11. U slučaju oštećenja bubrežne funkcije
12. Za kršenja funkcije jetre
13. Primjena u starijih osoba
14. Interakcije s lijekovima
15. Analozi
16. Uvjeti skladištenja
17. Uvjeti izdavanja iz ljekarni
18. Recenzije
19. Cijena u ljekarnama

Latinski naziv: Temozolomid

ATX kod: L01AX03

Aktivni sastojak: temozolomid (temozolomid)

Proizvođač: VMG Pharmaceuticals, Private Ltd. (Indija), JIANGSU TASLY DIYI PHARMACEUTICAL (Kina), Istraživački institut za kemijsku raznolikost, JSC (JSC "IIHR"), Pharmstandard-UfaVITA (Rusija)

Opis i ažuriranje fotografije: 21.11.2018

Temozolomid je antineoplastični lijek.

Oblik i sastav izdanja

Temozolomid je dostupan u obliku kapsula: želatinozna krutina, neprozirna, tijelo je bijelo, boja čepa ovisi o doziranju kapsule: br. 3 (5 mg) - zelena, br. 2 (20 mg) - žuta, br. 1 (100 mg) - ružičasta, Br. 0 (140 mg) - plava, br. 0 (180 mg) - narančasta, br. 0 (250 mg) - bijela; unutarnje kapsule - prah od svijetlo ružičaste do bijele boje (20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg i 250 mg - 5 ili 20 kom. u plastičnim bočicama, u kartonskoj kutiji 1 bočica; 5 mg, 20 mg svaka, 100 mg, 140 mg, 180 mg i 250 mg - 5 kom. U blisterima, u kartonskoj kutiji 1 ili 4 pakiranja).

1 kapsula sadrži:

aktivna tvar: temozolomid - 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg ili 250 mg;
pomoćne komponente: laktoza, vinska kiselina, koloidni silicijev dioksid, stearinska kiselina, natrijev karboksimetil škrob;
sastav tijela i kapice kapsule: titan dioksid (E171), želatina.

Uz to, kapica kapsule sadrži:

Kapsule od 5 mg: boje - briljantno plava (E133) i kinolin žuta (E104);
kapsule od 20 mg: boje - zalazak sunca žuta (E110) i kinolin žuta (E104);
Kapsule od 100 mg: željezna boja crveni oksid (E172);
kapsule od 140 mg: boje - crni željezni oksid (E172), briljantno plava (E133) i željezni oksid žuta (E172);
Kapsule od 180 mg: boje - šarmantna crvena (E129) i zalazak sunca žuta (E110).

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Temozolomid je alkilirajući spoj koji ima antitumorsko djelovanje. U pozadini fizioloških vrijednosti kiselosti, kad ulazi u sistemsku cirkulaciju, temozolomid se brzo pretvara u monometiltriazenoimidazolkarboksamid (MTIK). Citotoksični učinak MTIK je prvenstveno zbog alkiliranje gvanina na O ⁶ položaju i dodatno na N ⁷ položaju, koja potiče aktiviranje mehanizma nenormalnom redukcijom metil ostatka. Rezultirajući aktivni spoj (MTIK), ugrađen u molekulu, remeti strukturu i sintezu DNA (deoksiribonukleinske kiseline), staničnog ciklusa.

Farmakokinetika

Nakon oralne primjene, temozolomid se brzo apsorbira, njegova maksimalna koncentracija (C _max) u krvnoj plazmi postiže se nakon 0,5-1,5 sati. Istovremeni unos hrane smanjuje C _max za 33%, a ukupna koncentracija (AUC) temozolomida u krvnoj plazmi za 9%.

Temozolomid brzo ulazi u likvor, svladavajući krvno-moždanu barijeru. Volumen raspodjele u plazmi neovisan je o dozi.

Vezanje na proteine plazme - 12-16%.

Bez obzira na uzetu dozu, poluvrijeme je 1,8 sati. Na klirens temozolomida ne utječu doza, dob, bubrežna funkcija ili pušenje duhana. U slučaju blage do umjerene disfunkcije jetre, farmakokinetički profil temozolomida ne mijenja se.

Izlučivanje temozolomida događa se uglavnom putem bubrega. Dio doze temozolomida izlučuje se nepromijenjen (5–10%), drugi dio u obliku temozolomidne kiseline, 4-amino-5-imidazol-karboksamid hidroklorida i neidentificiranih polarnih metabolita.

AUC je veći u djece nego u odraslih. Najveća dopuštena doza (MTD) za liječenje djece i odraslih po ciklusu je 1000 mg na 1 m ² tjelesne površine pacijenta.

Indikacije za uporabu

napredni metastatski maligni melanom kao terapija prve linije;
novo dijagnosticirani multiformni glioblastom - kao dio kombiniranog liječenja zračenjem i pomoćnom monoterapijom;
anaplastični astrocitom, multiformni glioblastom (maligni gliom) - s relapsom ili progresijom bolesti nakon standardne terapije.

Kontraindikacije

jaka mijelosupresija;
netolerancija na galaktozu, sindrom malabsorpcije glukoze i galaktoze, nedostatak laktaze;
razdoblje trudnoće;
dojenje;
dob do 3 godine (za liječenje rekurentnog ili progresivnog malignog glioma);
dob do 18 godina (za liječenje novootkrivenog multiformnog glioblastoma, malignog melanoma);
preosjetljivost na dakarbazin;
individualna netolerancija na komponente lijeka.

Potreban je oprez pri propisivanju Temozolomida kod teškog zatajenja bubrega ili jetre, kod starijih bolesnika (starijih od 70 godina), kod djece (starijih od 3 godine) u liječenju rekurentnog ili progresivnog multiformnog glioblastoma ili anaplastičnog astrocitoma nakon standardne terapije.

Upute za uporabu Temozolomida: metoda i doziranje

Kapsule se uzimaju oralno, 1 sat prije jela, gutajući cijele s čašom vode.

Dozu Temozolomida treba propisati uz najmanji mogući broj kapsula.

Liječenje temozolomidom može započeti samo ako apsolutni broj neutrofila prelazi 1,5 x ¹⁰⁹ / l, a broj trombocita veći od 100 x ¹⁰⁹ / l.

Preporučena doza:

u početku je identificiran multiformni glioblastom u bolesnika starijih od 18 godina: stopa od 75 mg na 1 m ² tjelesne površine pacijenta dnevno u kombinaciji s radioterapijom (30 frakcija u ukupnoj dozi od 60 sivih). Trajanje tečaja je 42 dana. U slučaju slabe tolerancije, uzimanje kapsula može se privremeno prekinuti. Potrebno je nastaviti s liječenjem u istoj dozi. Ne preporučuje se smanjivanje doze tijekom tečaja. Tijekom tečaja (do 49. dana), primjena Temozolomida može se nastaviti samo sa sljedećim laboratorijskim pokazateljima: apsolutni broj neutrofila je 1,5 x 10 ⁹ / l i više, broj trombocita je 100 x 10 ⁹/ l i više. Istodobno, opći kriterij toksičnosti u skladu s ljestvicom zajedničkih kriterija toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (NCI) nije viši od prvog stupnja (s izuzetkom alopecije, mučnine, povraćanja). Uzimanje kapsula mora biti popraćeno tjednim brojem krvnih stanica. Šest dodatnih ciklusa pomoćne terapije propisano je 28 dana nakon završetka kombinirane terapije. Trajanje ciklusa je 28 dana, od čega se prvih 5 dana uzima Temozolomid, a zatim se pravi pauza. Prvi ciklus terapije provodi se u dnevnoj dozi od 150 mg na 1 m ², kapsule se uzimaju 5 dana, zatim se pravi pauza 23 dana. U drugom ciklusu, doza temozolomida može se povećati na 200 mg na 1 m ²pod uvjetom da su tijekom prvog ciklusa laboratorijski rezultati odgovarali pokazateljima kombiniranog tečaja s zračenjem, a nehematološka toksičnost nije prelazila stupanj 2 na ljestvici CTC (osim mučnine, povraćanja, alopecije). U trećem i sljedećim ciklusima, u nedostatku toksičnosti, primijenite dozu drugog ciklusa. Krvni test s brojenjem broja stanica provodi se nakon 21 dana ciklusa;
ponavlja i progresivno multiformni glioblastom, anaplastični astrocitom u bolesnika starijih od 3 godine, rasprostranjena metastatski maligni melanom u odraslih: pacijenti koji su prethodno nije prošla kroz kemoterapiju - u dozi od 200 mg po 1 m2 ^od površine tijela jedanput na dan tijekom 5 dana, nakon čega slijedi pauza u prijemu 23 dana (1 ciklus je 28 dana); pacijenti koji su prošli tečaj kemoterapije: doza prvog ciklusa je 150 mg na 1 m ² jednom dnevno tijekom 5 dana, nakon čega slijedi pauza od 23 dana. U drugom ciklusu izvodi se povećanje dnevne doze na 200 mg na 1 m ² ako prvog dana drugog ciklusa apsolutni broj neutrofila nije manji od 1,5 x ¹⁰⁹/ l, trombociti - ne manje od 100 x 10 ⁹ / l.

Kompletnu CBC treba izvesti 21 dan nakon prve doze, a zatim tjedno. Ako je tijekom bilo kojeg ciklusa liječenja apsolutni broj neutrofila manji od 1 x 10 ⁹ / L ili je broj trombocita manji od 50 x 10 ⁹ / L, u sljedećem ciklusu doza se mora smanjiti za jedan korak. Temozolomid se može koristiti u sljedećim dozama - 100 mg, 150 mg ili 200 mg na 1 m ² tjelesne površine. Maksimalno trajanje terapije je do 2 godine. Ako bolest napreduje u pozadini liječenja, kapsule treba otkazati.

Smanjenje doze ili otkazivanje Temozolomida u kombiniranom liječenju novootkrivenog multiformnog glioblastoma s terapijom zračenjem provodi se uzimajući u obzir sljedeće kriterije toksičnosti:

apsolutni broj neutrofila: stanka u prijemu - ako je pokazatelj veći od 0,5 x 10 ⁹ / l, ali manji od 1,5 x 10 ⁹ / l; prekid uzimanja - manje od 0,5 x 10 ⁹ / l;
broj trombocita: stanka u prijemu - ako je pokazatelj veći od 10 x 10 ⁹ / l, ali manji od 100 x 10 ⁹ / l; prekid prijema - manje od 10 x 10 ⁹ / l;
nehematološka toksičnost na CTC ljestvici (osim mučnine, povraćanja, alopecije): prekid prijema - stupanj 2, povlačenje - stupanj 3 ili 4.

Uz pomoćnu terapiju koriste se 3 koraka doziranja - 100 mg, 150 mg i 200 mg na 1 m ² tjelesne površine.

Smanjenje doze ili povlačenje Temozolomida tijekom adjuvantne terapije novo dijagnosticiranog multiformnog glioblastoma provodi se uzimajući u obzir sljedeće kriterije toksičnosti:

apsolutni broj neutrofila je manji od 1 x 10 ⁹ / l - smanjenje doze temozolomida za 1 korak;
broj trombocita je manji od 50 x ¹⁰⁹ / l - smanjenje doze temozolomida za 1 korak;
nehematološka toksičnost na CTC ljestvici (osim mučnine, povraćanja, alopecije): stupanj 3 - smanjenje doze temozolomida za 1 korak, stupanj 4 - ukidanje temozolomida.

Pri liječenju bolesnika starijih od 70 godina treba uzeti u obzir povećani rizik od razvoja neutropenije i trombocitopenije.

Nuspojave

Tijekom kliničkih studija zabilježena je sljedeća učestalost nuspojava koje se javljaju u bolesnika tijekom kombiniranog liječenja zračenjem za novootkriveni multiforme glioblastoma:

infekcije: često - kandidijaza usne šupljine, herpes simplex, infekcija rana, faringitis, druge vrste zaraznih patologija;
iz limfnog sustava i krvi: često - trombocitopenija, limfopenija, leukopenija, neutropenija; rijetko - febrilna neutropenija, anemija;
iz endokrinog sustava: rijetko - kušingoid;
iz gastrointestinalnog trakta: vrlo često - mučnina, povraćanje, zatvor; često - poremećaj okusa, proljev, dispepsija, disfagija, bolovi u trbuhu, stomatitis; rijetko - promjena boje jezika;
sa strane metabolizma i prehrane: vrlo često - anoreksija; često - hiperglikemija, gubitak težine; rijetko - hipokalemija, povećana tjelesna težina;
mentalni poremećaji: često - emocionalna labilnost, tjeskoba, nesanica; rijetko - apatija, halucinacije, poremećaji u ponašanju, uznemirenost, depresija;
iz organa sluha i poremećaja labirinta: često - gubitak sluha; rijetko - zujanje u ušima, bolovi u uhu, otitis media, hiperakuzija;
na dijelu organa vida: često - zamagljen vid; rijetko - smanjena oštrina vida, bol u očima, oštećenje vida, hemianopsija, ograničenje vidnih polja;
iz živčanog sustava: vrlo često - glavobolja; često - pospanost, vrtoglavica, poremećaj ravnoteže, oštećenje pamćenja, poremećena koncentracija, zbunjenost, afazija, neuropatija, konvulzije, poremećaj govora, tremor, parestezija; rijetko - poremećena percepcija, žeđ, ekstrapiramidalni poremećaji, ataksija, disfazija, poremećaj hoda, hiperestezija, hipestezija, hemipareza, neurološki poremećaji, parosmija, epileptični status;
sa strane srca: rijetko - lupanje srca;
sa strane posuda: često - edem, krvarenje; rijetko - povišen krvni tlak (BP), cerebralna krvarenja;
iz dišnog sustava: često - otežano disanje, kašalj; rijetko - začepljenje nosa, infekcije gornjih dišnih putova, upala pluća;
iz hepatobilijarnog sustava: često - povećanje aktivnosti alanin aminotransferaze (ALT); rijetko - povećana aktivnost jetrenih enzima, gama-glutamil transferaze (GGT), alkalne fosfataze (ALP), aspartat aminotransferaze (ACT);
dermatološke reakcije: vrlo često - osip, alopecija; često - suha koža, pruritus, eritem, dermatitis; rijetko - kršenje pigmentacije, reakcije fotosenzibilnosti, piling;
iz mokraćnog sustava: često - urinarna inkontinencija, često mokrenje;
iz mišićno-koštanog i vezivnog tkiva: često - mišićna slabost, artralgija; rijetko - mišićno-koštani bolovi, bolovi u leđima, mijalgija, miopatija;
iz genitalija i mliječne žlijezde: rijetko - impotencija;
drugi: vrlo često - umor; često - sindrom boli, vrućica, oticanje lica, alergijska reakcija, ozljeda zračenjem; rijetko - zimica, astenija, valunzi u tijelu, pogoršanje.

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježena je sljedeća učestalost nuspojava koje su se pojavile u bolesnika tijekom adjuvantne faze liječenja novootkrivenog multiformnog glioblastoma:

infekcije: često - kandidijaza usne šupljine, druge zarazne patologije; rijetko - sindrom sličan gripi, herpes zoster, herpes simplex;
na dijelu krvi i limfnog sustava: često - leukopenija, anemija, trombocitopenija, febrilna neutropenija; rijetko - petehije, limfopenija;
iz endokrinog sustava: rijetko - kušingoid;
sa strane metabolizma i prehrane: vrlo često - anoreksija; često - smanjenje tjelesne težine; rijetko - debljanje, hiperglikemija;
mentalni poremećaji: često - emocionalna labilnost, nesanica, anksioznost, depresija; rijetko - amnezija, halucinacije;
iz živčanog sustava: vrlo često - konvulzije, glavobolja; često - pospanost, zbunjenost, vrtoglavica, afazija, disfazija, neravnoteža, poremećaj govora, oštećenje pamćenja, hemipareza, poremećena koncentracija, neuropatija, neurološki poremećaji, periferna neuropatija, tremor, parestezija; rijetko - oštećena osjetljivost, ataksija, poremećaj hoda, nedostatak koordinacije, hiperestezija, hemiplegija;
iz gastrointestinalnog trakta: vrlo često - mučnina, povraćanje, zatvor, anoreksija; često - suha usta, proljev, izopačenje okusa, stomatitis, dispepsija, disfagija; rijetko - nadutost, zubne bolesti, hemoroidi, fekalna inkontinencija, gastroenteritis, nespecificirana disfunkcija gastrointestinalnog trakta;
iz hepatobilijarnog sustava: često - povećana aktivnost ALT;
iz organa sluha i poremećaja labirinta: često - zvoni u ušima, oštećenje sluha; rijetko - bolovi u uhu, gluhoća, vrtoglavica;
na dijelu organa vida: često - ograničenje vidnih polja, diplopija, zamagljen vid; rijetko - suhe oči, smanjena oštrina vida, bol u oku;
sa strane posuda: često - krvarenja, edem donjih ekstremiteta, duboka venska tromboza; rijetko - plućna embolija, edem (uključujući periferni edem);
iz dišnog sustava: često - otežano disanje, kašalj; rijetko - sinusitis, infekcije gornjih dišnih putova, bronhitis, upala pluća;
dermatološke reakcije: vrlo često - osip, alopecija; često - svrbež, suha koža; rijetko - pojačano znojenje, poremećaji pigmentacije, eritem;
na dijelu mišićno-koštanog i vezivnog tkiva: često - mišićna slabost, artralgija, mišićno-koštani bol, mijalgija; rijetko - miopatija, bolovi u leđima;
iz mokraćnog sustava: često - urinarna inkontinencija; rijetko - disurija;
iz genitalija i mliječne žlijezde: rijetko - vaginalno krvarenje, menoragija, amenoreja, vaginitis, bolovi u mliječnoj žlijezdi;
drugi: vrlo često - umor; često - sindrom boli, vrućica, alergijska reakcija, ozljeda zračenjem; rijetko - edem lica, astenija, zimica, pogoršanje stanja.

U kombinaciji s terapijom zračenjem i pomoćnom fazom liječenja zabilježene su sljedeće promjene laboratorijskih parametara: mijelosupresija (trombocitopenija, neutropenija), neutropenija, promjene stupnja 3 i 4 u neutrofilima i trombocitima, trombocitopenija.

Tijekom kliničkih studija zabilježena je sljedeća učestalost nuspojava u bolesnika s liječenjem progresivnog ili rekurentnog malignog glioma u bolesnika starijih od 3 godine i malignog melanoma u odraslih:

na dijelu krvi i limfnog sustava: vrlo često - limfopenija, trombocitopenija, neutropenija; često - anemija, pancitopenija, leukopenija; zabilježeni su slučajevi - trombocitopenija, neutropenija stupanj 3 ili 4;
infekcije: rijetko - oportunističke infekcije (uključujući pneumocystis pneumoniju);
sa strane metabolizma i prehrane: vrlo često - anoreksija; često - smanjenje tjelesne težine;
iz gastrointestinalnog trakta: vrlo često - zatvor, mučnina, povraćanje; često - izopačenost okusa, bolovi u trbuhu, proljev, dispepsija;
iz živčanog sustava: vrlo često - glavobolja; često - vrtoglavica, pospanost, periferna neuropatija, parestezija;
iz dišnog sustava: često - otežano disanje;
dermatološke reakcije: često - svrbež, osip, petehije, alopecija; vrlo rijetko - egzantem, urtikarija, multiformni eritem, eritrodermija;
drugi: vrlo često - povećani umor; često - opća malaksalost, vrućica, sindrom boli, zimica, astenija; vrlo rijetko - reakcije alergijskog podrijetla (uključujući angioedem, anafilaksiju).

Predozirati

Simptomi: hipertermija, pancitopenija, zatajenje više organa (sa ili bez infekcije) sa smrtnim ishodom.

Liječenje: nema posebnog protuotrova; simptomatska terapija, propisana je hematološka kontrola.

posebne upute

Zahtijeva istodobnu profilaktičku antiemetičku terapiju. Preporučuje se uzimanje antiemetika prije početka primjene lijeka i tijekom cijelog razdoblja terapije Temozolomidom.

Ako se povraćanje razvije u prva dva sata nakon uzimanja kapsule, lijek se ne smije ponovno uzimati tog dana.

Zbog povećanog rizika od razvoja upale pluća uzrokovane Pneumocystis carinii, kada se Temozolomid kombinira s terapijom zračenjem, preporučuje se istodobna profilaktička terapija protiv Pneumocystis carinii.

Uz to, postoji velika vjerojatnost razvoja pneumocistične upale pluća tijekom uzimanja temozolomida, posebno u kombinaciji s glukokortikosteroidima.

Moguć je razvoj zatajenja jetre (uključujući teške oblike), stoga se preporučuje analiza funkcije jetre prije i tijekom liječenja temozolomidom.

Tijekom razdoblja liječenja Temozolomidom i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka uzimanja lijeka, muškarci i žene u fertilnoj dobi trebaju koristiti pouzdane metode kontracepcije.

Prije početka liječenja, muškarce treba informirati o riziku od razvoja nepovratne neplodnosti nakon primjene lijeka i o mogućnosti krioprezervacije sperme.

Ako sadržaj kapsule slučajno dođe na kožu ili sluznicu, temeljito ih isperite vodom.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i složenih mehanizama

Tijekom razdoblja liječenja potrebno je suzdržati se od upravljanja vozilima i složenih mehanizama.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Primjena Temozolomida kontraindicirana je tijekom trudnoće i dojenja.

Djetinjstvo

Primjena lijeka u djece kontraindicirana je: mlađe od 3 godine - za liječenje rekurentnog ili progresivnog malignog glioma, mlađe od 18 godina - za liječenje novootkrivenog multiformnog glioblastoma, zloćudnog melanoma.

Potrebno je paziti da se Temozolomid prepisuje djeci starijoj od 3 godine s relapsom ili progresijom multiformnog glioblastoma ili anaplastičnog astrocitoma nakon standardne terapije.

S oštećenom funkcijom bubrega

Prema uputama, Temozolomid treba koristiti s oprezom kod teškog zatajenja bubrega.

Za kršenja funkcije jetre

Kapsule treba koristiti s oprezom kod teških oštećenja jetre (klasa C na Child-Pugh ljestvici).

Primjena u starijih osoba

Treba biti oprezan kod liječenja bolesnika starijih od 70 godina, jer je rizik od razvoja neutropenije i trombocitopenije kod ove kategorije bolesnika veći.

Interakcije s lijekovima

Uz istovremenu upotrebu Temozolomida:

ranitidin ne uzrokuje klinički značajnu promjenu stupnja apsorpcije lijeka;
fenobarbital, deksametazon, fenitoin, ondansetron, karbamazepin, histamin H ₂ receptor blokeri, proklorperazin ne utječu na klirens temozolomida;
valproična kiselina doprinosi klinički značajnom smanjenju klirensa djelatne tvari lijeka;
lijekovi koji suzbijaju koštanu srž mogu povećati rizik od mijelosupresije.

Analozi

Analozi Temozolomida su: Temozolomid-Rus, Temozolomid-Teva, Temozolomid-TL, Tezalom, Temodal, Temomid, Temtsital.

Uvjeti skladištenja

Čuvati izvan dohvata djece.

Skladištiti na temperaturi do 30 ° C, zaštićeno od vlage i svjetlosti.

Rok trajanja je 3 godine.

Uvjeti izdavanja iz ljekarni

Izdaje se na recept.

Recenzije o Temozolomidu

Recenzije o Temozolomidu su malobrojne. Kod njih pacijenti ukazuju na relativno blage nuspojave poput mučnine, otežanog disanja.

Stručnjaci smatraju da je lijek prilično učinkovit u liječenju anaplastičnog astrocitoma, a za novootkriveni multiforme glioblastoma lijek je prva linija terapije.