Kadsila

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Zadnja promjena: 2023-12-15 07:39

Kadsila: upute za uporabu i pregledi

1. Oblik i sastav izdanja
2. Farmakološka svojstva
3. Indikacije za uporabu
4. Kontraindikacije
5. Način primjene i doziranje
6. Nuspojave
7. Predoziranje
8. Posebne upute
9. Primjena tijekom trudnoće i dojenja
10. Uporaba u djetinjstvu
11. U slučaju oštećenja bubrežne funkcije
12. Za kršenja funkcije jetre
13. Primjena u starijih osoba
14. Interakcije s lijekovima
15. Analozi
16. Uvjeti skladištenja
17. Uvjeti izdavanja iz ljekarni
18. Recenzije
19. Cijena u ljekarnama

Latinsko ime: Kadcyla

ATX kod: L01XC14

Aktivni sastojak: trastuzumab emtansine (Trastuzumab emtansine)

Proizvođač: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (F. Hoffmann-La Roche, Ltd.) (Švicarska)

Opis i ažuriranje fotografije: 09.09.2019

Liofilizat za pripremu koncentrata za pripremu otopine za infuziju Kadsila

Kadsila je antineoplastično sredstvo.

Oblik i sastav izdanja

Oblik doziranja - liofilizat za pripremu koncentrata za pripremu otopine za infuziju: porozna gotovo bijela ili bijela masa zbijena u tabletu ili u obliku zasebnih dijelova tablete (po 100 i 160 mg u bezbojnim staklenim bočicama, 1 bočica u kartonskoj kutiji i upute za uporabu Kadsile).

Otopina dobivena iz liofilizata je prozirna ili blago opalescentna, bezbojna ili smećkaste boje.

Sastav liofilizata u 1 bočici:

aktivna tvar: trastuzumab emtanzin - 100 ili 160 mg;
pomoćne komponente: natrijev hidroksid, jantarna kiselina, saharoza, polisorbat 20.

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Trastuzumab emtansin je konjugat humaniziranog monoklonskog antitijela (IgG1) s ljudskim receptorima za epidermalni faktor rasta 2 HER2 (trastuzumab) i inhibitor polimerizacije tubulina DM1 (derivat matanzinina), koji su međusobno povezani stabilnim tioeterom 4- (NCC) malienimidometil) cikloheksan-1-karboksilat]. Lijek selektivno komunicira s HER2 receptorima.

Emtansine je DM1 - MCC kompleks. Prosječno je 3,5 molekula DM1 konjugirano sa svakom molekulom trastuzumaba.

Trastuzumab emtanzin, vežući se za HER2, ulazi u stanicu i podvrgava se proteolitičkoj razgradnji u lizosomima, što rezultira oslobađanjem citotoksičnih katabolita koji sadrže DM1 (uglavnom kompleks lizin-MCC-DM1). Konjugacija trastuzumaba s DM1 olakšava isporuku potonjeg u tumorske stanice, a također objašnjava selektivnost Kadsile za tumorske stanice koje prekomjerno izražavaju HER2.

Dakle, mehanizam djelovanja Kadsile kombinacija je mehanizama djelovanja trastuzumaba i DM1.

Poput trastuzumaba, trastuzumab emtanzin veže se na Fey receptore, protein komplementa C1q i domenu IV izvanstanične domene HER2. Lijek inhibira prijenos unutarstaničnog signala duž puta fosfatidilinozitol-3-kinaze (PI3-K), sprječava deskvamaciju izvanstanične domene HER2 sa stanične površine, a također aktivira o antitijelima ovisnu staničnu citotoksičnost (ADCC) u stanicama raka dojke s prekomjernom ekspresijom HER2.

Citotoksična komponenta lijeka DM1 veže se za tubulin i inhibira njegovu polimerizaciju. Poput DM1, trastuzumab emtanzin, zbog djelovanja ove komponente, potiče blokadu staničnog ciklusa u G2 / M fazi, uslijed čega se razvija apoptoza (regulirani proces programirane stanične smrti).

In vitro studije citotoksičnosti DM1 pokazale su da aktivnost DM1 premašuje aktivnost alkaloida vinca ruže (vinblastin, vinkristin) i alkaloida tise, tzv. taksani (paklitaksel, docetaksel), 20-200 puta.

DM1 bez plazme je vrlo nizak. To ukazuje na ograničeno oslobađanje DM1 i njegovu ciljanu isporuku u stanice (zbog strukture MCC povezivača).

Pretklinički podaci o sigurnosti:

teratogenost: postoje podaci koji potvrđuju embriotoksični učinak trastuzumaba, potencijalno teratogeno i embriotoksično djelovanje DM1;
mutagenost: pretklinička ispitivanja pokazala su da trastuzumab emtansin ima klastogenu i / ili aneogenu toksičnost;
utjecaj na plodnost: rizik od oštećenja plodnosti utvrđen je tijekom primjene lijeka Kadsila.

Farmakokinetika

Farmakokinetički parametri trastuzumaba emtanzina proučavani su samo uz intravensku (iv) primjenu.

Prosječna maksimalna koncentracija (C _max) u krvnom serumu pri uvođenju Kadsile svaka 3 tjedna pri 3,6 mg / kg iznosi 83,4 (± 16,5) μg / ml.

Uvođenjem Kadsile svaka 3 tjedna u dozama od 2,4 do 4,8 mg / kg, farmakokinetika je linearna. Volumen raspodjele (Vd) u središnjoj komori približno je jednak volumenu plazme i iznosi 3,13 litara. Ne primjećuje se kumulacija trastuzumaba emtanzina s dugotrajnim liječenjem.

Studije in vitro na mikrosomima ljudske jetre pokazale su da se komponenta niske molekulske mase trastuzumaba emtanzin DM1 metabolizira uglavnom uz sudjelovanje izoenzima CYP3A4, u manjoj mjeri - CYP3A5. Supstrat je za glikoprotein R.

In vitro, DM1 ne inhibira glavne izoenzime citokroma CYP450. Kataboliti trastuzumaba emtanzina, poput DM1, Lys-MCC-DM1 i MCC-DM1, nalaze se u ljudskoj plazmi u niskim koncentracijama.

U bolesnika s metastatskim karcinomom dojke s prekomjernom ekspresijom HER2 nakon intravenske primjene Kadsile, klirens trastuzumaba emtansina je 0,68 L / dan, poluživot (T _1/2) je približno 4 dana. U bolesnika koji su primali doze ≤ 1,2 mg / kg, klirens lijeka je bio veći.

Sljedeći parametri pacijenta imaju statistički značajan učinak na klirens trastuzumaba emtanzina: tjelesna težina, zbroj najvećih promjera žarišta tumora prema kriteriju RECIST (kriteriji za ocjenu odgovora u čvrstim tumorima), početna koncentracija trastuzumaba, početna koncentracija odcijepljene izvanstanične domene (ECD)) HER2, koncentracija albumina u serumu, osnovna aktivnost serumskog aspartat aminotransferaze (AST). Međutim, učinak ovih parametara (s izuzetkom tjelesne težine) na izloženost lijeku je malo vjerojatan.

Kataboliti DM1, MCC-DM1 i Lys-MCC-DM1 izlučuju se uglavnom žučom, u maloj mjeri i urinom.

Farmakokinetika u posebnim slučajevima:

rasa: promjene farmakokinetike kod predstavnika različitih rasa nisu utvrđene;
spol: utjecaj nije proučavan;
dob: nisu utvrđene značajne promjene u farmakokinetičkim karakteristikama lijeka Kadsila u bolesnika mlađih i starijih od 65 godina;
bubrežna funkcija: podaci populacijske farmakokinetičke analize klirensa kreatinina (CC) pokazuju da nema utjecaja bubrežne funkcije na farmakokinetiku lijeka. Glavne karakteristike zatajenja bubrega blage (CC 60–89 ml / min) i umjerene (CC 30–59 ml / min) slične su onima u osoba bez funkcionalnog oštećenja bubrežne funkcije (CC ≥ 90 ml / min). Podaci o parametrima farmakokinetike trastuzumaba emtanzina u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega, uključujući u terminalnoj fazi (CC <30 ml / min), ograničeni su, stoga je nemoguće pružiti bilo kakve upute o režimu doziranja lijeka Kadsila u ovoj kategoriji bolesnika;
funkcija jetre: DM1 i kataboliti koji sadrže DM1 izlučuju se prvenstveno kroz jetru. Farmakokinetički parametri trastuzumaba i DM1 (uključujući i sastav katabolita) proučavani su nakon primjene lijeka Kadsila u dozi od 3,6 mg / kg pacijentima s metastatskim HER2-pozitivnim karcinomom dojke s normalnom funkcijom jetre (n = 10), oštećenim blagim [razred A na skali Child-Pugh s koncentracijom ukupnog bilirubina 1,5 puta gornjom granicom normale (ULN) i / ili ALT (alanin aminotransferaza) i / ili ACT (aspartat aminotransferaza)> VGN, ali VGN, ali <20 VGN; n = 8) težina. Koncentracije DM1 u plazmi i kataboliti koji ga sadrže bile su niske, vrijednosti su bile usporedive s onima u bolesnika bez disfunkcije jetre. U blagim i umjerenim poremećajima, sistemska izloženost (AUC - područje ispod farmakokinetičke krivulje koncentracije i vremena) trastuzumaba emtansina u prvom je ciklusu bila niža u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre, za 38%, odnosno 67%. U trećem ciklusu, AUC lijeka nakon ponovljene primjene bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem bio je približno usporediv s onim u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. Farmakokinetika lijeka Kadsila u bolesnika s ozbiljno oštećenom funkcijom jetre (klasa C na Child-Pugh ljestvici) nije proučavana. U trećem ciklusu, AUC lijeka nakon ponovljene primjene bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem bio je približno usporediv s onim u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. Farmakokinetika lijeka Kadsila u bolesnika s ozbiljno oštećenom funkcijom jetre (klasa C na Child-Pugh ljestvici) nije proučavana. U trećem ciklusu, AUC lijeka nakon ponovljene primjene bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem bio je približno usporediv s onim u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. Farmakokinetika lijeka Kadsila u bolesnika s ozbiljno oštećenom funkcijom jetre (klasa C na Child-Pugh ljestvici) nije proučavana.

Indikacije za uporabu

Kadsila je indicirana za liječenje metastatskog karcinoma dojke. Koristi se kao monopreparat u sljedećim slučajevima:

nakon prethodne terapije lijekovima trastuzumaba i taksana (uzastopno ili u kombinaciji);
nakon progresije bolesti tijekom ili unutar 6 mjeseci nakon završetka adjuvantne (pomoćne) terapije, koja je uključivala trastuzumab i lijekove iz skupine taksana (sekvencijalno ili u kombinaciji);
neoperabilni lokalno uznapredovali ili metastatski HER2-pozitivni rak dojke.

Kontraindikacije

Apsolutno (imenovanje Kadsila je strogo kontraindicirano):

povijest kroničnog zatajenja srca;
simptomatsko kongestivno zatajenje srca;
vrijednost izbacivanja lijeve klijetke (LVEF) <50% prije početka liječenja;
ozbiljni poremećaji srčanog ritma koji zahtijevaju terapiju lijekovima;
nestabilna angina pektoris ili infarkt miokarda, koja se razvija u 6 mjeseci prije početka liječenja;
periferna neuropatija stupnja 3 ili više, prije liječenja;
dispneja u mirovanju, uzrokovana istodobnom patologijom ili napredovanjem raka;
difuzna intersticijska bolest pluća, pneumonitis;
nodularna regenerativna hiperplazija jetre;
ozbiljni funkcionalni poremećaji jetre (klasa C na Child-Pugh skali), povećana aktivnost jetrenih aminotransferaza> 3 VGN s ukupnom koncentracijom bilirubina> 2 VGN;
ozbiljno zatajenje bubrega, ozbiljno, uključujući u terminalnoj fazi (CC <30 ml / min);
broj trombocita <100 000 / mm ³ prije početka liječenja;
dob do 18 godina;
razdoblje trudnoće i dojenja;
infuzijske reakcije s trastuzumabom u anamnezi, što je dovelo do otkazivanja terapije;
preosjetljivost na bilo koju komponentu lijeka.

Relativni (uporaba lijeka Kadsila zahtijeva posebnu njegu): disfunkcija lijeve klijetke, disfunkcija jetre blage do umjerene težine.

Kadsila, upute za uporabu: način i doziranje

Liječenje lijekom Kadsila smije provoditi samo liječnik s odgovarajućim iskustvom u liječenju karcinoma.

Prije početka tečaja provodi se ispitivanje tumorske ekspresije HER2. Obavezni kriterij je prisutnost 3+ bodova prema rezultatima imunohistokemijske analize (IHC) i / ili stupanj pojačanja ≥ 2,0 prema rezultatima in situ hibridizacije (ISH). Metode ispitivanja koje se koriste moraju biti potvrđene.

Kadsilu se daje s 3,6 mg / kg tjelesne težine svaka 3 tjedna (21-dnevni ciklus liječenja) u obliku intravenske kapalne infuzije. Uvođenje lijeka provodi se u uredu opremljenom specijaliziranom opremom i lijekovima za pružanje hitne pomoći u slučaju razvoja infuzijskih reakcija alergijskog / anafilaktičkog tipa.

Trgovački naziv lijeka i njegov broj serije navedeni su u medicinskoj evidenciji pacijenta. U slučaju zamjene Kadsile sličnim lijekom biološkog podrijetla, potreban je dogovor s liječnikom.

Preporuča se da se prva doza primijeni u roku od 90 minuta. Tijekom infuzije i najmanje 90 minuta nakon završetka, pacijent bi trebao biti pod strogim medicinskim nadzorom kako bi se na vrijeme prepoznale moguće reakcije na infuziju (uključujući vrućicu ili hladnoću). U slučaju takvih reakcija, brzinu primjene lijeka treba smanjiti ili infuziju privremeno obustaviti. Reakcije opasne po život kontraindikacija su za daljnju primjenu lijeka Kadsila.

Također, nakon uvođenja lijeka Kadsila, potrebno je pažljivo ispitati mjesto uboda radi stvaranja potkožnih infiltrata.

Ako se prva infuzija dobro podnosi, sljedeće infuzije mogu se provesti u roku od 30 minuta uz daljnje 30-minutno promatranje pacijenta.

Liječenje lijekom nastavlja se sve dok se ne otkriju znakovi progresije bolesti ili ne pojave simptomi neprihvatljive toksičnosti.

Priprema, razrjeđivanje i oporavak lijeka

Dopušteno je samo intravenozno kapanje lijeka Kadsila. Zabranjeno je davanje lijeka u struji ili bolusu.

Otapanje i razrjeđivanje lijeka provodi samo kvalificirano medicinsko osoblje u aseptičnim uvjetima u skladu s pravilima za pripremu kemoterapijskih sredstava.

Kadsilu se razrijedi sterilnom vodom za injekcije i otopinom natrijevog klorida od 0,9% ili 0,45%. Može se primijeniti pomoću infuzijskih vrećica izrađenih od poliolefina (bez PVC-a ili lateksa) ili polivinil klorida (PVC).

Kada se 0,9% otopine natrijevog klorida koristi kao otapalo, obavezna je uporaba infuzijskog sustava s ugrađenim infuzijskim filterom od polietersulfona (PES) s promjerom pora 0,2-0,22 μm (u slučaju korištenja 0,45% otopine natrijevog klorida to nije potreban).

Zbog nekompatibilnosti, Kadsilu se ne smije miješati s 5% otopinom dekstroze (moguća je agregacija proteina). Ne smije se miješati / razrjeđivati s drugim lijekovima.

Pripravak ne sadrži konzervanse, stoga je 1 bočica namijenjena za jednokratnu upotrebu.

Upute za pripremu koncentrata (rekonstituirane otopine):

Izvucite 5 ili 8 ml sterilne vode za injekcije u sterilnu štrcaljku (za dozu trastuzumaba emtanzina, 100 mg odnosno 160 mg) i unesite je u bočicu s liofilizatom. Koncentracija otopine bit će 20 mg / ml.
Lagano protresite bocu kružnim pokretima dok se liofilizat potpuno ne otopi. Nemojte tresti ili okretati bocu.
Vizualno pregledajte koncentrat radi promjene boje, zamućenja ili stranih tvari. Otopina treba biti bistra ili blago opalescentna, bezbojna ili smećkasta, bez vidljivih uključivanja. Ako se otkriju promjene, koncentrat se ne smije koristiti.

Preporučuje se odmah koristiti koncentrat za pripremu otopine. Međutim, ako je otapanje provedeno u kontroliranim i provjerenim aseptičnim uvjetima, može se čuvati, ali ne više od 24 sata, na temperaturi od 2-8 ° C (bez smrzavanja). Ako koncentrat nije upotrijebljen u roku od 24 sata, treba ga zbrinuti.

Upute za pripremu otopine za infuziju:

Odredite volumen koncentrata potreban za pripremu potrebne doze Kadselyja pomoću sljedeće formule: volumen (ml) = tjelesna težina (kg) × doza (mg / kg) / 20 (mg / ml).
Uzmite potreban volumen iz bočice s koncentratom i unesite ga u infuzijsku vrećicu izrađenu od PVC-a ili poliolefina koja ne sadrži PVC ili lateks s 250 ml otopine natrijevog klorida 0,45% ili 0,9%.
Lagano okrenite vrećicu da promiješate otopinu. Ne tresti.

Preporučuje se pripremu infuzione otopine neposredno prije primjene. Međutim, ako je pripremljen u kontroliranim i provjerenim aseptičnim uvjetima, može se čuvati 24 sata na 2-8 ° C (bez smrzavanja). Treba imati na umu da je tijekom skladištenja otopine za čiju pripremu je korištena 0,9% otopina natrijevog klorida moguće stvaranje vidljivih čestica.

Preskočite u planiranom uvodu

Ne treba čekati sljedeću zakazanu injekciju, infuzija Kadsile mora se provesti što je prije moguće nakon prolaska. Doziranje se ne mijenja. Brzina infuzije održava se istom brzinom kao i u prethodnoj primjeni ako je pacijent dobro podnosi.

Daljnji raspored injekcija prilagođen je tako da između injekcija postoje razmaci od 3 tjedna.

Prilagođavanje doze

S razvojem neželjenih simptoma moguće je smanjiti dozu trastuzumaba emtanzina, privremeno prekinuti lijek Kadsila ili potpuno prekinuti liječenje.

Ako se doza smanji daljnjim primjenama, ne može se povećati. Ako se donese odluka o smanjenju doze (početna - 3,6 mg / kg), sljedeći put kada se doza primijeni, preporučena doza je 3 mg / kg. Za bolesnike koji se slabo podnose, ova se doza smanjuje na 2,4 mg / kg. Daljnje smanjenje doze u slučaju loše podnošljivosti lijeka je nepraktično, Kadsila se otkazuje.

Preporuke za prilagodbu doze s povećanjem ACT i / ili ALT u serumu:

stupanj 2 (> 2,5 do ≤ 5 VHN): nije potrebna korekcija;
Stupanj 3 (> 5 do ≤ 20 ULN): Liječenje se privremeno prekida sve dok toksičnost ne popusti na ≤ stupanj 2. Terapija se nastavlja smanjenom dozom;
stupanj 4 (> 20 VGN): Kadsela je otkazana.

Preporuke za prilagodbu doze u razvoju hiperbilirubinemije:

Stupanj 2 (> 1,5 do ≤ 3 ULN): Liječenje se privremeno prekida sve dok toksičnost ne popusti na ≤ stupanj 1. Terapija se nastavlja smanjenom dozom;
Stupanj 3 (> 3 do ≤ 10 ULN): Liječenje se prekida sve dok toksičnost ne popusti na ≤ stupanj 1. Terapija se nastavlja smanjenom dozom;
stupanj 4 (> 10 VGN): Kadsilah je otkazan.

U slučaju razvoja nodularne regenerativne hiperplazije, povećanja aktivnosti hepatičnih aminotransferaza u krvnom serumu> 3 VHN s ukupnim bilirubinom> 2 VHN, terapija Kadsilom se potpuno prekida.

Preporuke za prilagodbu doze u razvoju trombocitopenije:

stupanj 3 (25 000 do <50 000 / mm ³): Liječenje se privremeno prekida sve dok toksičnost ne popusti na ≤ stupanj 1 (≥ 75 000 / mm ³). Terapija se nastavlja istom dozom;
Stupanj 4 (<25 000 / mm ³): Liječenje se prekida sve dok toksičnost ne popusti na ≤ stupanj 1 (≥ 75 000 / mm ³). Terapija se nastavlja smanjenom dozom.

Preporuke za prilagodbu doze za disfunkciju lijeve klijetke ovisno o LVEF:

LVEF <40%: Kadsilu je privremeno otkazan. Nakon 3 tjedna LVEF se ponovno procjenjuje. Ako ovaj pokazatelj ostane <40%, lijek se potpuno otkazuje;
LVEF 40–45%: ako je smanjenje <10% u odnosu na početnu vrijednost, terapija lijekovima se nastavlja, nakon 3 tjedna provodi se ponovna procjena LVEF-a; ako je smanjenje ≥ 10% u odnosu na početnu vrijednost, terapija se prekida, nakon 3 tjedna ponovno se procjenjuje LVEF, u nedostatku povećanja pokazatelja na vrijednosti unutar 10% u odnosu na početnu vrijednost, lijek se potpuno otkazuje;
LVEF> 45%: liječenje Kadsilom nastavlja se.

Liječenje se potpuno prekida ako se razvije simptomatsko kongestivno zatajenje srca, kao i intersticijska bolest pluća ili pneumonitis.

S razvojem periferne neuropatije 3. i 4. težine, liječenje se privremeno prekida dok se simptomi ne povuku na razinu od ≤ 2. stupnja.

Nuspojave

Najčešće ozbiljne nuspojave bile su: vrućica, mučnina, povraćanje, zatvor, proljev, bolovi u trbuhu, trombocitopenija, otežano disanje, pneumonitis.

Nuspojave 1. i 2. stupnja ozbiljnosti, koje se razvijaju s učestalošću od ≥ 25%: povećani umor, glavobolja, mišićno-koštani bol, povećana aktivnost jetrenih aminotransferaza, krvarenje (uključujući krvarenje iz nosa).

Neželjeni učinci 3. i 4. stupnja ozbiljnosti (prema kriterijima toksičnosti utvrđenih na ljestvici Nacionalnog instituta za rak, verzija 3.0), javljaju se s učestalošću> 2%: mišićno-koštani bol, hipokalemija, anemija, neutropenija, trombocitopenija, povećana aktivnost jetre aminotransferaze, povećani umor.

Sljedeće nuspojave klasificirane su prema učestalosti razvoja kako slijedi: vrlo često - ≥ 1/10, često - od ≥ 1/100 do <1/10, rijetko - od ≥ 1/1000 do <1/100, rijetko - od ≥ 1 / 10.000 do <1/1000, vrlo rijetko - <1 / 10.000, uključujući izolirane slučajeve:

sa strane metabolizma: vrlo često - hipokalemija;
iz hematopoetskog sustava: vrlo često - anemija, trombocitopenija ¹; često - leukopenija, neutropenija;
iz dišnog sustava: vrlo često - epistaksa, otežano disanje, kašalj; rijetko - pneumonitis;
iz probavnog sustava: vrlo često - suha usta, stomatitis, zatvor, proljev, bolovi u trbuhu, mučnina, povraćanje; često - krvarenje desni, dispepsija;
iz imunološkog sustava: često - reakcije preosjetljivosti ², imunogenost ³;
od strane kardiovaskularnog sustava: vrlo često - krvarenje; često - povećani krvni tlak, disfunkcija lijeve klijetke ⁴;
iz mokraćnog sustava: vrlo često - infekcije mokraćnog sustava;
iz mišićno-koštanog sustava: vrlo često - mijalgija, artralgija, mišićno-koštani bol;
iz jetre i žučnih puteva: rijetko - fenomeni hepatotoksičnosti, portalna hipertenzija, nodularna regenerativna hiperplazija, zatajenje jetre;
iz živčanog sustava i psihe: vrlo često - nesanica, vrtoglavica, glavobolja, periferna neuropatija; često - disgeuzija (kršenje okusa), oštećenje pamćenja;
s kože i potkožnog tkiva: vrlo često - osip; često - urtikarija, svrbež, palmarno-plantarna eritrodisestezija, kršenje strukture noktiju, alopecija;
na dijelu organa vida: često - povećana lakrimacija, suhe oči, zamagljen vid, konjunktivitis;
od strane laboratorijskih i instrumentalnih podataka ⁵: vrlo često - povećanje aktivnosti hepatičnih aminotransferaza i bilirubina, smanjenje koncentracije hemoglobina i kalija, broja neutrofila i broja trombocita; često - povećana aktivnost alkalne fosfataze u krvi;
opći poremećaji i reakcije na mjestu injekcije: vrlo često - hladnoća, vrućica, umor, astenija; često - infuzijske reakcije ⁶, periferni edem; rijetko - ekstravazacija na mjestu infuzije ⁷.

Objašnjenje bilješki:

¹ Prema rezultatima istraživanja, trombocitopenija se javljala s učestalošću od 31,4%. U većini slučajeva poremećaj je bio prvog ili drugog stupnja ozbiljnosti (broj trombocita ≥ 50 000 / mm ³), s najvećim smanjenjem broja trombocita zabilježenim 8. dana nakon primjene lijeka Kadsila. Azijska rasa imala je veću incidenciju i težinu trombocitopenije. Bez obzira na rasu, učestalost oštećenja stupnja 3 i 4 (<50 000 / mm ³) iznosila je 11,3%. Učestalost ozbiljnih (≥ 3. stupnja) krvarenja bila je 1,7%, u predstavnika azijskih zemalja - 1%.

² Reakcije preosjetljivosti razvijene s učestalošću od 2,6%, bile su pretežno blage do umjerene i povučene nakon odgovarajućeg liječenja. Nisu zabilježene povrede treće i četvrte težine.

³ U 5,3% bolesnika liječenih Kadsilom, protutijela na trastuzumab emtanzin su otkrivena u jednoj ili više vremenskih točaka nakon primjene otopine. Klinički značaj ovog fenomena nije utvrđen.

⁴ Disfunkcija lijeve klijetke tijekom terapije lijekovima primijećena je u 2% bolesnika. U većini slučajeva primijećeno je asimptomatsko smanjenje LVEF stupnja 1 ili 2. Incidencija disfunkcije stupnja 3 i 4 bila je 0,3%; poremećaj se obično razvio na početku liječenja (u ciklusima 1-2). U bolesnika s LVEF ≤ 45% preporučuje se pažljivo praćenje frakcije izbacivanja lijeve klijetke.

⁵ Porast aktivnosti aminotransferaza 1-4. Stupnja ozbiljnosti i učinak nakupljanja aminotransferaza u krvnom serumu uočen primjenom Kadsile obično su bili reverzibilni. Maksimalni porast aktivnosti aminotransferaza zabilježen je 8. dana nakon primjene lijeka. U pravilu je ovaj pokazatelj vraćen u stupanj 1 ili u normalu do trenutka sljedeće infuzije ili unutar 30 dana nakon prekida terapije.

Incidencija povećane aktivnosti jetrenih aminotransferaza u bolesnika liječenih Cadciluom bila je 28%. Porast aktivnosti ALT i / ili ACT 3. i 4. stupnja ozbiljnosti primijećen je u 4,1%, odnosno 2,8% bolesnika, a obično se dogodio na početku terapije (u ciklusima 1-6). U većini slučajeva ti poremećaji nisu bili povezani s nepovoljnim ishodom, a funkcionalni parametri jetre tijekom praćenja postupno su se poboljšavali do razine koja je omogućila nastavak primjene Kadsile (u uobičajenoj ili smanjenoj dozi). Nije bilo redovite ovisnosti povećanja aktivnosti ALT i / ili ACT u serumu o AUC, C _max i ukupnoj izloženosti trastuzumaba emtansina ili o C _max DM1.

Učestalost kršenja ostalih laboratorijskih parametara:

povećana koncentracija bilirubina: sva težina - 21%, 3. stupanj - <1%, 4. stupanj - 0%;
povećana aktivnost ACT-a: sva ozbiljnost - 98%, 3. stupanj - 8%, 4. stupanj - <1%;
povećana aktivnost ALT: sva težina - 82%, 3. stupanj - 5%, 4. stupanj - <1%;
smanjenje broja trombocita: sva težina - 85%, 3. stupanj - 14%, 4. stupanj - 3%;
smanjenje koncentracije hemoglobina: sva težina - 63%, 3. stupanj - 5%, 4. stupanj - 1%;
smanjenje broja neutrofila: sva težina - 41%, 3. stupanj - 4%, 4. stupanj - <1%;
smanjenje koncentracije kalija: sva težina - 35%, 3. stupanj - 3%, 4. stupanj - <1%.

⁶ Infuzijske reakcije mogu manifestirati sljedeće simptome: vrućica, zimica, valunzi, arterijska hipotenzija, tahikardija, piskanje, otežano disanje, bronhospazam. Učestalost takvih reakcija bila je 4,5%. Reakcije 3. stupnja ozbiljnosti zabilježene su vrlo rijetko, kršenja 4. stupnja ozbiljnosti nisu primijećena. Tipično, simptomi su se povukli u prva 24 sata nakon završetka infuzije. Incidencija infuzijskih reakcija nije ovisila o dozi.

⁷ Nakon infuzije lijeka Kadsila, neki su pacijenti doživjeli reakcije uslijed gutanja lijeka pod kožom: iritacija kože, bolnost, eritem, edem na mjestu injekcije. Najčešće su se te reakcije dogodile unutar 24 sata nakon infuzije i obično su bile blage. Nakon primjene lijeka, preporuča se promatranje pacijenta zbog pojave potkožnih infiltrata. Ne postoji specifičan tretman za manifestacije ekstravazacije.

Predozirati

U većini poznatih slučajeva prekoračenja preporučene doze Kadsile razvila se trombocitopenija. Zabilježena je smrt oko 3 tjedna nakon što je pacijent pogrešno dobio 6 mg / kg, ali uzrok smrti i njegova povezanost s trastuzumabom emtanzinom nisu utvrđeni.

Protuotrov je nepoznat. Ako se prekorači preporučena doza, stanje pacijenta treba pažljivo nadzirati zbog pojave znakova nuspojava, ako je potrebno, treba propisati simptomatsko liječenje.

posebne upute

Kadsila se može propisati samo za pacijente s prekomjernom ekspresijom HER2 proteina u tumoru, kako je određeno metodom IHC, ili pojačavanjem gena HER2, kako je određeno metodom ISH. Metode ispitivanja koje se koriste moraju biti potvrđene.

Kliničko iskustvo s primjenom Kadsile u bolesnika s ECOGPS ≥ 2 (ljestvica Istočne kooperativne skupine za rak za procjenu općeg stanja) je nedovoljno, sigurnost i djelotvornost lijeka nisu utvrđene.

Žene reproduktivne dobi, kao i muškarci, trebaju koristiti pouzdanu kontracepciju tijekom liječenja i 7 mjeseci nakon posljednje doze.

Reakcije preosjetljivosti

Tijekom razdoblja terapije potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenta za razvoj alergijskih reakcija, čije manifestacije mogu biti slične simptomima izazvanim primjenom otopine (reakcije infuzije).

Poznati su slučajevi teških anafilaktičkih reakcija.

U sobi u kojoj se provodi uvođenje Kadsile treba osigurati potrebne lijekove i opremu za pružanje hitne pomoći u slučaju reakcija preosjetljivosti.

Ako je postojala istinska reakcija preosjetljivosti (koju karakterizira porast težine sa svakom sljedećom infuzijom), Kadsela se potpuno otkazuje.

Sigurnost daljnje primjene lijeka Kadsila nije utvrđena u bolesnika koji su, uz prethodnu primjenu trastuzumaba, razvili reakcije preosjetljivosti koje su trebale prekinuti terapiju. Liječnik odlučuje o mogućnosti nastavka liječenja lijekom.

Infuzijske reakcije

Uvođenjem Kadsile, posebno tijekom prve infuzije, potrebno je pažljivo pratiti stanje bolesnika za razvoj infuzijskih reakcija. Mogu se očitovati jednim ili više simptoma, poput vrućice, zimice, valunga, arterijske hipotenzije, tahikardije, piskanja, bronhospazma.

U većini slučajeva promatrane reakcije bile su blage ili umjerene prirode i povučene su u prvom danu nakon završetka primjene lijeka. Ako postoji klinički značajna reakcija, infuzija se prekida sve dok simptomi ne nestanu.

Ako se terapija nastavi, bolesnika treba pažljivo nadzirati. Ako su reakcije bile opasne po život, Kadsela je potpuno otkazana.

Sigurnost daljnje primjene lijeka nije utvrđena u bolesnika koji su, uz prethodnu primjenu trastuzumaba, razvili infuzijske reakcije koje su zahtijevale prekid terapije. Nakon ozbiljnih reakcija na infuziju, liječnik odlučuje hoće li nastaviti liječenje.

Neurotoksičnost

Zabilježeni su slučajevi razvoja periferne neuropatije (uglavnom osjetne), uglavnom 1. težine.

Učinkovitost i sigurnost lijeka Kadsila nisu utvrđeni za pacijente koji u vrijeme imenovanja imaju perifernu neuropatiju stupnja 3-4.

U ozbiljnim poremećajima liječenje se prekida sve dok se simptomi potpuno ne riješe i ne postigne stanje 1-2 težine. Pacijenta treba nadzirati zbog znakova neurotoksičnosti.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost lijeka Kadsila očitovala se uglavnom povećanjem aktivnosti aminotransferaza stupnja 1–4 s akumulacijskim učinkom. Nije bilo kliničkih simptoma.

Poznati su slučajevi razvoja ozbiljnih hepatobilijarnih poremećaja, poput nodularne regenerativne hiperplazije jetre i fatalnog oštećenja jetre izazvanog lijekovima. Dodatni čimbenici rizika mogu biti popratne bolesti i istodobna primjena lijekova s potencijalnim hepatotoksičnim učinkom.

Prije imenovanja lijeka Kadsila i prije svake sljedeće primjene otopine potrebno je procijeniti bolesnikovu funkciju jetre.

U bolesnika s povećanom aktivnošću ALT prije liječenja (na primjer, u prisutnosti metastaza u jetri) povećava se rizik od povećanih parametara funkcije jetre i razvoja hepatotoksičnosti od 3-5 stupnjeva ozbiljnosti. U tom slučaju treba slijediti preporuke za smanjenje doze ili privremeno otkazivanje lijeka Kadsila, ovisno o razini povećane aktivnosti jetrenih aminotransferaza i sadržaju ukupnog bilirubina.

U bolesnika u kojih je aktivnost aminotransferaze> 2,5 ULN ili koncentracija ukupnog bilirubina> 1,5 ULN prije liječenja, djelotvornost i sigurnost trastuzumab emtansina nisu proučavani.

U slučaju povećanja aktivnosti aminotransferaza u serumu većem od 3 VGN s ukupnim bilirubinom većim od 2 VGN, liječenje lijekom treba potpuno zaustaviti.

Zbog portalne hipertenzije necirotične geneze moguće je razviti nodularnu regenerativnu hiperplaziju jetre (URH), rijetku bolest u kojoj se, kao rezultat dobroćudne transformacije parenhima, u jetri formiraju višestruki mali regenerativni čvorovi.

Svim pacijentima s kliničkim manifestacijama portalne hipertenzije i / ili ciroze otkrivenih računalnom tomografijom jetre (u nedostatku simptoma, uključujući povećanu aktivnost aminotransferaza) treba dijagnosticirati snimanje mokraćnog sustava. Ako se dijagnoza potvrdi, Kadsela se potpuno otkazuje.

Trombocitopenija

Često se bilježi smanjenje broja trombocita u pozadini antikancerogene terapije. Razvoj trombocitopenije najčešći je razlog potpunog otkazivanja lijeka Kadsila.

Poznati su slučajevi fatalnog krvarenja. Zabilježena su jaka krvarenja, posebno intrakranijalno krvarenje. Učestalost kršenja ne ovisi o rasi. Neki su bolesnici s teškim krvarenjem istodobno primali antikoagulantnu terapiju.

Pažljivo promatranje tijekom razdoblja liječenja lijekovima potrebno je za pacijente s brojem trombocita manjim od 100 000 / mm ³, kao i za uzimanje antikoagulansa (na primjer heparina ili varfarina).

U bolesnika čiji je broj trombocita bio manji od 100 000 / mm ³ prije liječenja, sigurnost i djelotvornost trastuzumaba emtanzina nisu utvrđeni.

Preporučuje se utvrđivanje broja trombocita prije svake infuzije lijeka Kadsila.

S razvojem trombocitopenije ≥ stupnja 3 (<50 000 / mm ³), lijek Kadsela prekida se dok simptomi ne nestanu i ne postigne se stanje stupnja 1 (≥ 75 000 / mm ³).

Disfunkcija lijeve klijetke

Kadsila povećava rizik od razvoja disfunkcije lijeve klijetke. Poznati su slučajevi LVEF <40%, što je popraćeno vjerojatnošću simptomatskog kongestivnog zatajenja srca.

U kliničkim ispitivanjima adjuvantnog trastuzumaba otkriveni su sljedeći faktori rizika od neželjenih srčanih događaja: dob starija od 50 godina, visok indeks tjelesne mase (> 25 kg / m ²), početno niska vrijednost frakcije izbacivanja lijeve klijetke (<55%), niska vrijednost LVEF prije ili poslije adjuvantna terapija paklitakselom, prethodna terapija antraciklinima, prethodna ili istovremena primjena antihipertenzivnih lijekova.

Prije imenovanja lijeka Kadsila i tijekom cijelog razdoblja njegove primjene, najmanje jednom u 3 mjeseca, treba provesti standardni kardijalni pregled pacijenta, uključujući radioizotopsku ventrikulografiju ili ehokardiografiju.

U slučaju razvoja disfunkcije lijeve klijetke, doza lijeka Kadsila se smanjuje, primjena se privremeno obustavlja ili se terapija potpuno prekida (odgovarajuće preporuke navedene su u odjeljku "Način primjene i doziranja").

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kadsila nisu proučavani u sljedećim slučajevima: LVEF <50% prije liječenja; povijest kroničnog zatajenja srca; otežano disanje u mirovanju uzrokovano popratnom patologijom ili napredovanjem zloćudne bolesti; ozbiljni poremećaji srčanog ritma koji zahtijevaju terapiju lijekovima; nestabilna angina pektoris ili infarkt miokarda koji se dogodio unutar 6 mjeseci prije početka terapijskog tečaja.

Poremećaji pluća

Izviješteno je o razvoju difuzne intersticijske bolesti pluća (IBD), posebno pneumonitisa tijekom liječenja lijekom. U nekim je slučajevima bolest dovela do razvoja akutnog respiratornog distres sindroma i smrti. IBD se može očitovati sljedećim simptomima: otežano disanje, kašalj, umor, infiltrati u plućima. Ako se dijagnoza potvrdi, Kadsela se potpuno otkazuje.

Rizik od plućnih poremećaja povećan je u bolesnika s dispnejom u mirovanju zbog komorbiditeta ili progresije maligne bolesti.

Upute za odlaganje

Neiskorištenom proizvodu ili proizvodu kojem je istekao rok trajanja ne smije se dopustiti ulazak u okoliš. Ne smije se odlagati s kućnim otpadom ili kanalizacijom.

Uništavanje lijeka mora se provesti u skladu sa zahtjevima medicinske ustanove.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i složenih mehanizama

Učinak Kadselyja na brzinu reakcije i sposobnost koncentracije nije proučavan. Međutim, poznato je o pojavi nekih negativnih učinaka, kao što su vrtoglavica, zamagljen vid, povećani umor, reakcije na infuziju. Njihovim razvojem pacijentima se savjetuje da se suzdrže od upravljanja vozilima i obavljanja potencijalno opasnih poslova.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Kadsila je kontraindicirana tijekom trudnoće i dojenja.

Ako se trudnoća dogodi tijekom razdoblja antikancerogene terapije, pacijentica o tome treba odmah obavijestiti svog liječnika. Treba je informirati o vjerojatnosti negativnog utjecaja na razvoj fetusa. U slučaju nastavka terapije lijekovima, potreban je pažljiv medicinski nadzor.

Djetinjstvo

Kadsila je kontraindicirana u djetinjstvu i adolescenciji (do 18 godina), jer nije utvrđena njezina učinkovitost i sigurnost kod dječjih bolesnika.

S oštećenom funkcijom bubrega

S blagim (CC 60–89 ml / min) i umjerenim (CC 30–59 ml / min) stupnjem zatajenja bubrega, nije potrebno prilagoditi režim liječenja.

Nema podataka o primjeni lijeka Kadsila u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega, uključujući u terminalnoj fazi (CC <30 ml / min).

Za kršenja funkcije jetre

U slučaju blagih i umjerenih funkcionalnih oštećenja funkcije jetre, početna doza lijeka Kadsila nije prilagođena, no liječenje se provodi pod strogim medicinskim nadzorom, budući da antineoplastično sredstvo ima poznatu hepatotoksičnost.

Nema podataka o primjeni lijeka Kadsila u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

Primjena u starijih osoba

Nema potrebe za prilagodbom početne doze lijeka Kadsila za pacijente u dobi od 65 do 75 godina. Sigurnost i učinkovitost terapije u bolesnika starijih od 75 godina nisu poznati jer je kliničko iskustvo liječenja ljudi ove dobne skupine vrlo ograničeno.

Interakcije s lijekovima

Nisu provedena posebna ispitivanja o interakciji trastuzumaba emtanzina s drugim lijekovima.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu snažnih inhibitora izoenzima CYP3A4 (kao što su nelfinavir, telitromicin, sakvinavir, ritonavir, nefazodon, atazanavir, klaritromicin, ketokonazol, indinavir, vorikonazol, itrakonazol), jer ova kombinacija može dovesti do pojave izloženosti toksinu DM toksinu u kombinaciji s toksinom … Preporučuje se odabir alternativnog lijeka koji nema ili ima minimalni inhibitorni učinak na izoenzim CYP3A4.

Ako nije moguće izbjeći uporabu snažnih inhibitora izoenzima CYP3A4, liječnik bi trebao razmotriti mogućnost odgađanja infuzije lijeka Kadsila dok se inhibitor izoenzima CYP3A4 ne ukloni iz krvotoka (otprilike 3 njegova poluvijeka). Ako je nemoguće prenijeti terapiju trastuzumabom emtanzinom, bolesnika treba pažljivo nadzirati radi razvoja mogućih nuspojava.

Analozi

Kadsilini analozi su Avastin, Arserra, Bevacizumab, Blintsito, Vektibiks, Gertikad, Kitruda, Mabtera, Opdivo, Perieta, Removab, Tecentrik, Tsiramza, Erbitux itd.

Uvjeti skladištenja

Čuvati izvan dohvata djece na temperaturi od 2-8 ° C (u hladnjaku, bez smrzavanja).

Rok trajanja je 3 godine.

Uvjeti izdavanja iz ljekarni

Izdaje se na recept.

Recenzije o Kadsilu

Malo je izvještaja o lijeku, budući da se počeo koristiti relativno nedavno. Međutim, mnogi već nazivaju Kadsilu, koji je kombinacija humaniziranih monoklonskih antitijela (trastuzumab) i inhibitora polimerizacije tubulina DM1, pravi proboj u liječenju raka dojke.

Na specijaliziranim forumima i web mjestima, i pregledi pacijenata o Kadsilu su pozitivni. Napominju veliku antitumorsku djelotvornost lijeka i sasvim prihvatljivu toleranciju. Nuspojave uključuju hladnoću, vrućicu, bolove u kralježnici i kostima, ali te se reakcije obično povuku u roku od nekoliko dana nakon infuzije. Procjenjuje se da su troškovi lijeka vrlo visoki.

Cijena za Kadsilu u ljekarnama

Ovisno o regiji prodaje i ljekarničkoj mreži, cijena Kadsele za 1 bočicu može biti: doza od 100 mg - 63.500–96.200 rubalja, doza od 160 mg - 105.300–158.000 rubalja.