Stivarga

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Zadnja promjena: 2023-12-15 07:39

Stivarga: upute za uporabu i pregledi

1. Oblik i sastav izdanja
2. Farmakološka svojstva
3. Indikacije za uporabu
4. Kontraindikacije
5. Način primjene i doziranje
6. Nuspojave
7. Predoziranje
8. Posebne upute
9. Primjena tijekom trudnoće i dojenja
10. Uporaba u djetinjstvu
11. U slučaju oštećenja bubrežne funkcije
12. Za kršenja funkcije jetre
13. Primjena u starijih osoba
14. Interakcije s lijekovima
15. Analozi
16. Uvjeti skladištenja
17. Uvjeti izdavanja iz ljekarni
18. Recenzije
19. Cijena u ljekarnama

Latinski naziv: Stivarga

ATX kod: L01XE21

Aktivni sastojak: regorafenib (regorafenib)

Proizvođač: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Njemačka)

Opis i ažuriranje fotografije: 27.11.2018

Stivarga je lijek protiv raka, inhibitor proteinske kinaze.

Oblik i sastav izdanja

Oblik doziranja - filmom obložene tablete: svijetlo ružičaste, ovalne; reljefni s jedne strane - BAYER, s druge - "40" (28 tableta + 1 sušilo u bijeloj neprozirnoj polietilenskoj bočici, zatvoreno poklopcem s vijkom sa sigurnosnom bravom koja je zaštićena od djece, opremljena brtvenim umetkom; u kartonskoj kutiji 1 ili 3 bočice i upute o upotrebi Stivarge).

Sastav za 1 tabletu:

aktivni sastojak: regorafenib - 40 mg;
pomoćni sastojci: kroskarmeloza natrij - 154 mg, povidon-25 - 160 mg, magnezijev stearat - 3,6 mg, koloidni silicijev dioksid - 2,4 mg, MCC (mikrokristalna celuloza) - 100 mg;
filmska ljuska: opadry II ^TM 85G35294 ružičasta [željezni oksid crvena (E172), željezni oksid žuta (E172), makrogol / PEG 3350, lecitin, djelomično hidrolizirani polivinil alkohol, titan dioksid (E171), talk) - 12 mg.

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Mehanizam djelovanja regorafeniba temelji se na njegovom inhibitornom djelovanju na brojne proteinske kinaze, uključujući one uključene u angiogenezu tumora (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenezu (KIT, RET, RAF-1, ^BRAF i ^{BRAF v600E}), a sadržana je i u mikrookolini tumora (PDGFR, FGFR).

Na primjer, regorafenib inhibira mutantnu kinazu KIT, koja je ključni onkogeni čimbenik u razvoju stromalnih tumora gastrointestinalnog trakta (GIT), čime blokira proliferaciju tumorskih stanica. Prema rezultatima pretkliničkih studija, utvrđeno je da regorafenib ima izražen antitumorski učinak, pokazan u širokom rasponu tumorskih modela (uključujući gastrointestinalne stromalne tumore i rak debelog crijeva). Učinak Stivarge posljedica je antiangiogenih i antiproliferativnih učinaka. Uz to, regorafenib pokazuje in vivo antimetastatske učinke. Njegovi glavni metaboliti M-2 i M-5 usporedivi su po svojoj učinkovitosti u in vitro i in vivo modelima s regorafenibom.

Farmakokinetika

Glavne farmakokinetičke značajke Stivarge:

apsorpcija: nakon uzimanja regorafeniba u tabletama, prosječna relativna bioraspoloživost u usporedbi s regorafenibom u obliku oralne otopine iznosi 69-83%. Prosječna vrijednost maksimalne koncentracije u plazmi (C _max) regorafenib, približno 2,5 mg / l, postiže se 3-4 sata nakon oralne primjene pojedinačne doze od 160 mg (4 tablete od 40 mg). Najviša razina regorafeniba i njegovih glavnih metabolita M-2 (N-oksid) i M-5 (N-oksid i N-desmetil), koji imaju farmakološko djelovanje, opaža se u slučaju uzimanja Stivarge nakon doručka koja sadrži malu količinu masti u usporedbi s uzimanjem tablete nakon doručka s visokim udjelom masti ili natašte. U usporedbi s uzimanjem lijeka na prazan želudac, izloženost regorafenibu kada se uzima nakon doručka s visokim udjelom masti povećava se za 48%, ako se uzima nakon doručka s malim udjelom masti - za 36%. Kada se uzima Stivarga nakon doručka s malo masnoća, izloženost aktivnim metabolitima regorafeniba (M-2 i M-5) je veća, a nakon doručka s visokim udjelom masti niža.nego kad se uzima natašte;
raspodjela: na farmakokinetičkoj krivulji "koncentracija - vrijeme" u regorafenibu i njegovim glavnim metabolitima nakon uzimanja Stivarge tijekom 24 sata razlikuje se nekoliko vrhova, što je posljedica hepatičko-crijevne recirkulacije regorafeniba. In vitro tvar pokazuje visoku povezanost s proteinima krvne plazme - na razini od 99,5%, veza s proteinima krvi njegovih aktivnih metabolita M-2 i M-5 je veća i iznosi 99,8%, odnosno 99,95%;
biotransformacija: regorafenib se metabolizira uglavnom u jetri oksidacijom uz sudjelovanje izoenzima CYP3A4, kao i glukuronidacijom uz sudjelovanje enzima UGT1A9 da bi se stvorila dva glavna i šest manjih farmakološki neaktivnih metabolita. Farmakološka aktivnost glavnih metabolita cirkulirajuće plazme regorafeniba (M-2 i M-5) i njihova stacionarna koncentracija u krvi (C _ss) slična su djelovanju regorafeniba. Pod utjecajem mikroflore gastrointestinalnog trakta, metaboliti se mogu oporaviti i proći hidrolizu, nakon čega je moguća ponovna apsorpcija nekonjugiranog lijeka i njegovih metabolita, tzv. hepatičko-crijevna recirkulacija;
izlučivanje: nakon oralne primjene Stivarge, poluvijek (T _1/2) iz plazme regorafeniba i aktivnog metabolita M-2 iznosi 20-30 sati. Za metabolit M-5 ta je vrijednost približno 60 sati (u rasponu od 40 do 100 sati). Do 90% doze radioaktivno obilježenog lijeka izlučuje se u roku od 12 dana nakon primjene: 71% se izlučuje crijevima (kao početni spoj - 47%, u obliku metabolita - 24%), oko 19% bubrezi eliminiraju u obliku glukuronida. Izlučivanje glukuronida putem bubrega u ravnotežnom stanju je smanjeno i iznosi <10%. Matični spoj koji se nalazi u fecesu može biti proizvod gastrointestinalne razgradnje glukuronida, rezultat smanjenja metabolita M-2 (N-oksid) ili ostatak neapsorbiranog lijeka.

Po postizanju Css, sistemski učinak regorafeniba pri uzimanju doze koja ne prelazi 60 mg (1,5 tablete) proporcionalno se povećava; kada se uzimaju veće doze, ta je ovisnost manje proporcionalna. Kumulacija tvari nakon postizanja _Css otprilike je 2 puta veća od razine u plazmi, što odgovara T _1/2 i učestalosti uzimanja Stivarge.

Uzimanje regorafeniba oralno u dozi od 160 mg (4 tablete) daje prosječni _Css u krvnoj plazmi od 3,9 mg / l (8,1 μmol). Korelacija C _max regorafeniba i C _min regorafeniba _u plazmi je manja od 2.

Oba aktivna metabolita (i M-2 i M-5) karakterizirana su nelinearnom kumulacijom u krvnoj plazmi. Zbog jedne doze regorafeniba, njihove su koncentracije mnogo niže od koncentracije matičnog spoja. Pri duljoj primjeni _ss metaboliti i regorafenib su usporedivi.

Značajke farmakokinetičkih parametara za različite skupine bolesnika:

oštećena funkcija jetre: blago do umjereno zatajenje jetre (klase A i B prema Child-Pugh klasifikaciji) - farmakokinetički parametri regorafeniba ne razlikuju se od onih u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. Teško zatajenje jetre (Child-Pugh klasa C) - farmakokinetika regorafeniba nije proučavana. Budući da jetra igra važnu ulogu u izlučivanju regorafeniba, učinci Stivarge mogu se pogoršati kod ozbiljno oštećenih bolesnika;
oštećena bubrežna funkcija: blago do umjereno zatajenje bubrega - u ravnoteži se izloženost regorafenibu i izloženost njegovih metabolita M-2 i M-5 ne razlikuju od onih u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Teška ili završna faza zatajenja bubrega - farmakokinetika regorafeniba nije proučavana;
poodmakla dob: u dobnom rasponu od 29 do 85 godina nije pronađen učinak bolesnikove dobi na farmakokinetiku Stivarge;
etnička pripadnost, spol: nisu postojale razlike u farmakokinetici regorafeniba ovisno o rasi i spolu pacijenta;
elektrofiziološki aspekti srčane aktivnosti (produljenje QT intervala): u bolesnika s karcinomom nije otkriveno produljenje QT intervala u ravnotežnom stanju prilikom uzimanja Stivarge u dozi od 160 mg (4 tablete).

Indikacije za uporabu

Stivarg se preporučuje za liječenje metastatskog karcinoma debelog crijeva kod pacijenata koji su već podvrgnuti ili nisu indicirani za kemoterapiju fluoropirimidinskim lijekovima. Stivarga se koristi za liječenje vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) i liječenje usmjereno protiv receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR).

Lijek se propisuje za liječenje neoperabilnih ili metastatskih gastrointestinalnih stromalnih tumora kada napreduju tijekom liječenja imatinibom i sunitinibom ili ako pacijent ne podnosi ovu vrstu terapije.

Prikazano uzimanje Stivarge za hepatocelularni karcinom kod pacijenata koji su već prošli tečaj terapije sorafenibom.

Kontraindikacije

Apsolutno:

jetrena insuficijencija klase C (teška) prema Child-Pugh klasifikaciji;
zatajenje bubrega u terminalnoj fazi (nema kliničke primjene);
razdoblje trudnoće i dojenja (dojenja);
djeca i adolescenti mlađi od 18 godina;
individualna preosjetljivost na regorafenib, kao i na bilo koju drugu komponentu lijeka.

Relativne kontraindikacije za koje Stivarga treba koristiti s oprezom:

oštećenje jetre klasa A i B (blago i umjereno) prema Child-Pugh klasifikaciji;
prisutnost čimbenika rizika za krvarenje, kombinirana uporaba s antikoagulansima i drugim lijekovima koji povećavaju rizik od krvarenja;
Ishemijska bolest srca (ishemijska bolest srca).

Stivarga, upute za uporabu: način i doziranje

Tablete su namijenjene oralnoj primjeni i treba ih progutati cijele i oprati vodom.

Stivargu smije propisati samo liječnik s iskustvom u terapiji protiv raka.

Trajanje tečaja je 4 tjedna i uključuje trotjedno uzimanje lijeka u preporučenoj dnevnoj dozi od 160 mg (4 tablete od 40 mg) i tjednu stanku u uzimanju Stivarge (u 4. tjednu od početka liječenja).

Uzimajte tablete svakodnevno u isto vrijeme, odjednom, nakon obroka koji sadrži malu (manje od 30%) masti.

Kad se propusti sljedeći unos Stivarge, tableta se mora popiti istog dana, čim se pacijent sjeti toga. Ne možete uzeti dvostruku dozu jedan dan kako biste nadoknadili propuštenu dozu lijeka.

Ako se nakon uzimanja lijeka razvije povraćanje, nemojte uzimati dodatnu tabletu Stivarga.

Liječenje se preporučuje nastaviti sve dok se održava klinička učinkovitost lijeka ili dok se ne razvije neprihvatljiv toksični učinak.

Maksimalna terapijska doza regorafeniba je 160 mg (4 tablete). Subjektivna tolerancija i sigurnost terapije mogu zahtijevati njezin privremeni prestanak i / ili smanjenje doze Stivarge. U svakoj fazi prilagodbe doze smanjuje se za 40 mg (1 tableta), najniža preporučena dnevna doza je 80 mg.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo značajnih razlika u sigurnosti i djelotvornosti regorafeniba ovisno o spolu ili etničkoj pripadnosti pacijenta, stoga prilagodba doze Stivarge uzimajući u obzir ove razlike nije potrebna.

Nuspojave

U placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja su procjenjivala opći sigurnosni profil Stivarge, sudjelovalo je više od 4,8 tisuća pacijenata koji su liječeni u fazi III bolesti. Skupina je obuhvaćala 636 pacijenata s metastatskim karcinomom debelog crijeva, 132 s GIST-om (gastrointestinalni stromalni tumor) i 374 s hepatocelularnim karcinomom.

Najčešći neželjeni učinci (od 100 bolesnika u 30 ili više slučajeva) bili su astenija, umor, palmarno-plantarna eritrodisestezija, disfonija, proljev, smanjeni apetit / unos hrane, povećani krvni tlak (BP), zarazne lezije.

Najozbiljnije nuspojave bile su oštećenje jetre, gastrointestinalna perforacija i krvarenje.

Niže navedeni neželjeni događaji iz ljudskih sustava i organa primijećeni su tijekom primjene lijeka Stivarga u kliničkim ispitivanjima (raspoređeni prema učestalosti registracije u skladu sa sljedećom ljestvicom: vrlo često - više od 0,1; često - 0,01-0,1; rijetko - 0,001-0,01; rijetko - 0,0001-0,001):

krv i limfni sustav: vrlo često - trombocitopenija, anemija; često - leukopenija;
kardiovaskularni sustav: vrlo često - krvarenje ¹, porast krvnog tlaka; rijetko - infarkt miokarda, ishemijska bolest srca, hipertenzivna kriza;
dišni sustav, organi prsnog koša i medijastinum: vrlo često - disfonija;
Gastrointestinalni trakt: vrlo često - proljev, stomatitis, mučnina / povraćanje; često - ageuzija (disgeuzija), suhoća oralne sluznice, gastroezofagealni refluks, gastroenteritis; rijetko - perforacija gastrointestinalnog trakta ¹, fistule želuca i crijeva;
koža i potkožno tkivo: vrlo često - LPS (palmarno-plantarni sindrom), kožni osip, alopecija; često - povećana suha koža, eksfoliativni dermatitis; rijetko - onihomikoza, multiformni eritem; rijetko - Stevens-Johnsonov sindrom, Lyellov sindrom (toksična epidermalna nekroliza);
hepatobilijarni sustav: vrlo često - hiperbilirubinemija; često - povećana aktivnost jetrenih transaminaza; rijetko - teška disfunkcija jetre ^{1 *};
živčani sustav: vrlo često - cefalalgija (glavobolja); često tremor; rijetko - reverzibilna stražnja encefalopatija (sindrom);
bubrezi i mokraćni sustav: često - proteinurija;
mišićno-koštano i vezivno tkivo: često - ukočenost mišića;
endokrini sustav: često - hipotireoza;
metabolizam i prehrana: vrlo često - smanjen apetit / unos hrane; često - hipofosfatemija, hipokalemija, hipokalcemija, hipomagnezijemija, hiponatremija, hiperurikemija;
podaci laboratorijskih i instrumentalnih istraživanja: vrlo često - smanjenje tjelesne težine; često - povećanje aktivnosti amilaze i lipaze, odstupanje međunarodnog normaliziranog omjera (MHO) od norme;
benigne, maligne, nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe): rijetko - keratoakantom kože, rak kože skvamoznih stanica;
infekcije i zaraze: vrlo često - zarazne lezije;
opći poremećaji: vrlo često - astenija / opća slabost, hipertermija, bolovi različite lokalizacije, upala sluznice.

¹ Zabilježena je smrt kao posljedica nuspojave.

^** Udovoljava kriterijima Međunarodne stručne radne skupine za medicinsku štetu jetre.

Prema kliničkim studijama:

poremećaj funkcije jetre: poremećaj funkcije jetre u većini epizoda započeo je unutar prva 2 mjeseca liječenja, a karakteriziralo ga je oštećenje hepatocita uz istodobno povećanje aktivnosti jetrenih transaminaza, više od 20 puta veće od ULN, i porast razine bilirubina. Teška oštećenja jetre s fatalnim ishodom kod pacijenata japanske nacionalnosti koji su primali Stivargu primijećena su češće nego kod pacijenata drugih nacionalnosti (oko 1,5%, odnosno manje od 0,1%);
krvarenje: prema rezultatima placebo kontroliranih studija III faze u bolesnika liječenih Stivargom, ukupna učestalost krvarenja bila je 18,2%, u placebo skupini - 9,5%. U većini slučajeva krvarenje je bilo blage (1.) ili umjerene (2.) težine - 15,2%. Najčešće je zabilježeno krvarenje iz nosa - 6,1%. Smrti zbog gubitka krvi bile su rijetke - 0,7%, i uglavnom su bile povezane s oštećenjem probavnog, dišnog i genitourinarnog sustava;
Infektivne lezije: U fazama III placebom kontroliranim ispitivanjima, pacijenti liječeni Stivargom vjerojatnije su imali zarazne bolesti od onih u placebo skupini (31,6%, odnosno 17,2%). Infekcije u skupini koja je primala lijek bile su češće blage (1.) ili umjerene (2.) težine - 23% (uključujući infekcije mokraćnog sustava - 5,7%, nazofaringitis - 4%, kandidijaza kože / sluznice i sistemska mikoza - 3,3%, upala pluća - 2,6%). Učestalost smrtnih slučajeva zbog razvoja infekcije češće je primijećena u bolesnika koji su primali Stivargu i iznosila je 1% naspram 0,3% u placebo skupini; povezani su, prije svega, s zaraznom lezijom dišnog sustava;
LPS, ili palmarno-plantarna eritrodisesezija: prema rezultatima placebo kontrolirane studije III faze, ukupna incidencija LPS-a u bolesnika s metastatskim karcinomom debelog crijeva koji su primali terapiju Stivargom iznosila je 51,4%, u placebo skupini taj je pokazatelj iznosio 6,5%. U gastrointestinalnim stromalnim tumorima ukupna incidencija LPS-a u bolesnika liječenih Stivargom bila je 66,7%, au skupini koja je primala placebo - 15,2%. U hepatocelularnom karcinomu u skupini koja je primala lijek, LPS je primijećen u 51,6%, u placebo skupini - u 7,3%. Većina slučajeva LPS-a u skupini koja je primala lijek primijećena je tijekom prvog ciklusa liječenja i češće je bila blage (1.) ili umjerene (2.) težine: s metastatskim karcinomom debelog crijeva - 34,3%, s gastrointestinalnim stromalnim tumorima - 44, 7%,s hepatocelularnim karcinomom - 39,3%. Incidencija LPS stupnja 3 u bolesnika s metastatskim karcinomom debelog crijeva / gastrointestinalnog stromalnog tumora / hepatocelularnim karcinomom bila je 17,1%, odnosno 22% / 12,3%;
porast krvnog tlaka: prema rezultatima placebo kontroliranih studija faze III, ukupna učestalost slučajeva povišenog krvnog tlaka u bolesnika s metastatskim karcinomom debelog crijeva koji su uzimali Stivargu iznosila je 29,6%, u ispitanika iz placebo skupine - 7,5%. U gastrointestinalnim stromalnim tumorima, ukupna incidencija povišenog krvnog tlaka u bolesnika koji su primali lijek bila je 60,6% nasuprot 25,8% u placebo skupini. U hepatocelularnom karcinomu ukupna incidencija povišenog krvnog tlaka u bolesnika koji su primali lijek bila je 31% naspram 6,2% u placebo skupini. Većina slučajeva povišenog krvnog tlaka u bolesnika koji su primali Stivargu registrirani su tijekom prvog ciklusa terapije i imali su blagu (1.) i umjerenu (2.) težinu: u metastatskom raku debelog crijeva - 20,9%, u gastrointestinalnim stromalnim tumorima - 31,1%,s hepatocelularnim karcinomom - 15,8%. Porast krvnog tlaka 3. stupnja bio je: s metastatskim karcinomom debelog crijeva - 8,7%, s gastrointestinalnim stromalnim tumorima - 27,3%, s hepatocelularnim karcinomom - 15,2%. Povišenje krvnog tlaka ozbiljnog (4.) stupnja zabilježeno je jednom u bolesnika s gastrointestinalnim stromalnim tumorom;
Proteinurija: U ispitivanjima faze III placebom kontroliranim, kumulativna incidencija proteinurije povezane s liječenjem među pacijentima s metastatskim karcinomom debelog crijeva bila je 9,1% naspram 1,9% u placebo skupini. Nakon razvoja proteinurije u skupini koja je uzimala lijek, u 35,6% bolesnika, u skupini koja je primala placebo - u 54,5%, stanje se nije vratilo na početne vrijednosti. U gastrointestinalnim stromalnim tumorima ukupna incidencija proteinurije u bolesnika koji su primali terapiju lijekovima bila je 6,8% naspram 1,5% u placebo skupini;
kardiovaskularne patologije: prema rezultatima svih kliničkih studija, nuspojave u obliku srčanih poremećaja (svih težina) tijekom terapije Stivargom češće su bilježene u bolesnika u dobi od 75 i više godina (N = 410) nego u bolesnika mlađih od 75 godina (N = 4108) - 13,7%, odnosno 6,5%;
podaci laboratorijskih i instrumentalnih studija: prema rezultatima dviju placebo kontroliranih studija III faze, koncentracija stimulirajućeg hormona štitnjače (TSH) bila je viša od VGN u 34,6% bolesnika koji su primali Stivargu i u 17,2% bolesnika u placebo skupini. Razina TSH koja je premašila VGN za 4 puta registrirana je u 6,5% pacijenata koji su primali lijek i u 1,3% ispitanika u placebo skupini. Koncentracija slobodnog trijodotironina (slobodni T3), koja nije dosegla donju granicu norme, primijećena je kod 29,2% bolesnika u skupini koja je primala lijek i kod 20,4% ispitanika u placebo skupini. Koncentracija slobodnog tiroksina (slobodni T4), koja nije dosegla donju granicu norme, primijećena je u 8,1% bolesnika u skupini koja je primala lijek i u 5,6% ispitanika u placebo skupini. U bolesnika koji su primali terapiju Stivarga, otprilike 4,U 6% slučajeva razvila se hipotireoza, što je zahtijevalo imenovanje hormonske nadomjesne terapije.

Predozirati

U kliničkim ispitivanjima bolesnici su uzimali Stivargu u maksimalnoj dnevnoj dozi od 220 mg. S takvim predoziranjem najčešći su štetni učinci bile kožne reakcije, proljev, disfonija, suhoća usne sluznice, upala sluznice, smanjen apetit, povišen krvni tlak i opća slabost.

Za liječenje predoziranja regorafenibom, trebali biste odmah prestati uzimati Stivargu i započeti standardno simptomatsko liječenje, pod uvjetom da je pacijent pod liječničkim nadzorom dok se stanje ne stabilizira.

Specifični protuotrov za regorafenib nije poznat.

posebne upute

Dnevna doza Stivarge (4 tablete - 160 g) sadrži natrij - 2,427 mmol (55,8 mg). To treba uzeti u obzir kod pacijenata na dijeti s niskim udjelom soli ili bez soli i nadziranju unosa natrija.

Dnevna doza Stivarge (4 tablete - 160 g) sadrži 1,68 mg lecitina dobivenog iz soje.

Podnošljivost lijeka u bolesnika s hepatocelularnim karcinomom koji su prethodno liječeni sorafenibom (u kojih je otkazan zbog toksičnosti ili tolerancije samo malih doza sorafeniba manje od 400 mg / dan) nije utvrđena, jer količina podataka dobivena u ključnoj placebo kontroliranoj studiji Faza III nije bila dovoljna.

Učinci na jetru

Tijekom terapije Stivargom često su zabilježene abnormalnosti u parametrima biokemijskih testova funkcije jetre [alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST) i bilirubin]. U malog dijela bolesnika primijećena su teška kršenja testova funkcije jetre (3-4 stupnja ozbiljnosti) i klinički izražena kršenja funkcije jetre (uključujući fatalne).

Prije početka terapije preporučuje se analizirati pokazatelje funkcije jetre (ALT, AST, bilirubin). Nadalje, tijekom prva dva mjeseca uzimanja Stivarge potrebno je nadzirati funkciju jetre najmanje jednom u 2 tjedna, a zatim najmanje 1 put mjesečno, ako je potrebno, prema kliničkim pokazateljima.

Budući da je regorafenib inhibitor uridin difosfat glukuronil transferaze (UGT1A1), može uzrokovati blagu neizravnu (nekonjugiranu) hiperbilirubinemiju u bolesnika s Gilbertovim sindromom.

U slučaju pogoršanja pokazatelja funkcije jetre povezanih s terapijom Stivargom (u nedostatku drugih očitih razloga, na primjer opstruktivne žutice ili razvoja osnovne bolesti), potrebna je prilagodba doze lijeka i praćenje stanja pacijenta.

Infekcije

Uz terapiju Stivargom, pacijenti imaju porast učestalosti zaraznih bolesti, od kojih su neke smrtne. Pogoršanje stanja pacijenta u pozadini napredovanja infekcije zahtijeva razmatranje pitanja zaustavljanja tijeka liječenja.

Krvarenje

Klinički dokazano povećanje učestalosti krvarenja, od kojih su neka i fatalna, povezano je s unosom Stivarge. Pacijenti s čimbenicima rizika za krvarenje i, ako je potrebno, kombinirana primjena regorafeniba s antikoagulansima (varfarin, fenprokumon) ili drugim lijekovima koji povećavaju rizik od krvarenja, zahtijevaju praćenje parametara koagulograma, kao i opći krvni test.

Prije početka terapije, pacijenti s cirozom jetre moraju se podvrgnuti pregledu i naknadnom liječenju proširenih vena jednjaka u skladu sa standardnim pristupom. Pojava jakog krvarenja, u kojem je nužna hitna medicinska intervencija, zahtijeva razmatranje pitanja zaustavljanja tečaja.

Perforacija i fistule gastrointestinalnog trakta

U bolesnika koji su primili Stivargu zabilježene su epizode perforacije gastrointestinalnog trakta (do smrti) i stvaranje gastrointestinalnih fistula. Ti su događaji povezani s prisutnošću tumora u trbušnoj šupljini.

U slučaju perforacije zidova gastrointestinalnog trakta ili stvaranja fistule, terapiju Stivargom treba prekinuti.

IHD i infarkt miokarda

Regorafenib povećava incidenciju bolesti koronarnih arterija i infarkta miokarda.

Pacijenti s nestabilnom anginom pektoris ili pojavom angine pektoris unutar 3 mjeseca prije početka tečaja, bolesnici s nedavnim infarktom miokarda (od 6 mjeseci prije početka tečaja) i srčanim zatajenjem iz klase II i više prema NYHA klasifikaciji (New York kardiološka povezanost).

Kod ishemijske bolesti srca potrebno je pratiti kliničke znakove i simptome ishemije miokarda, a ako se pojave, prekinite terapiju Stivargom dok se stanje pacijenta ne normalizira. Liječnik bi trebao donijeti odluku o nastavku liječenja nakon pažljive procjene omjera koristi od uzimanja lijeka i potencijalnih rizika u svakom pojedinačnom slučaju. Ako kliničke manifestacije ishemije potraju, terapija se ne smije nastaviti.

Reverzibilni sindrom stražnje encefalopatije (PRES)

Zabilježeni su slučajevi reverzibilne stražnje encefalopatije u bolesnika liječenih Stivargom. Simptomi PRES sindroma su napadaji, glavobolja, promjene u svijesti, oštećenje vida / kortikalna sljepoća, ponekad u kombinaciji s arterijskom hipertenzijom. Za potvrdu dijagnoze potrebno je snimanje mozga.

Ako se razvije PRES sindrom, liječenje lijekovima treba prekinuti, pacijentu je potrebna kontrola krvnog tlaka i terapija održavanja.

Povećani krvni tlak

Stivarga povećava učestalost povišenog krvnog tlaka. Prije i tijekom primjene lijeka potrebno je osigurati redovito praćenje krvnog tlaka i korekciju njegovog povišenja u skladu s prihvaćenim standardima terapije.

S razvojem ozbiljne / perzistentne arterijske hipertenzije, pokazujući rezistenciju na adekvatno antihipertenzivno liječenje, liječnik mora privremeno prekinuti tečaj i / ili smanjiti dozu regorafeniba. Razvoj hipertenzivne krize zahtijeva prekid lijeka Stivarga.

Poremećaji zacjeljivanja rana

Ako je potrebno izvršiti velike kirurške intervencije, preporuča se privremeni prekid terapije, jer lijekovi s antiangiogenim učincima mogu inhibirati ili zakomplicirati zacjeljivanje rana.

Odluka o nastavku tečaja protiv karcinoma preporučuje se uzimajući u obzir kliničku procjenu adekvatnosti zacjeljivanja rana.

Dermalna toksičnost

Najčešće, prilikom uzimanja Stivarge, postoje neželjeni učinci kao što su osip na koži i palmarno-plantarna eritrodisesezija. Kako bi se spriječio razvoj toksičnog eritema dlanova i stopala, potrebno je kontrolirati stvaranje žuljeva i korištenje posebnih umetaka za cipele i rukavica za ruke, koji sprečavaju pritisak na tabane i dlanove. Za liječenje bolesti preporučuje se uporaba keratolitičkih krema (na primjer na bazi uree, salicilne kiseline ili α-hidroksilne kiseline), koje treba nanositi isključivo na zahvaćenu kožu, kao i hidratantne kreme u velikim količinama za ublažavanje simptoma.

Ako je potrebno, liječnik može odlučiti privremeno prekinuti liječenje i / ili smanjiti dozu Stivarge. U teškim ili ponavljajućim slučajevima kožnih reakcija, tečaj se zaustavlja.

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima

Kada se koristi Stivarga, došlo je do povećanja učestalosti elektrolitskih poremećaja (uključujući hipofosfatemiju, hipokalcemiju, hiponatremiju i hipokalemiju) i metaboličkih poremećaja (uključujući povećanje razine TSH, povećanu aktivnost amilaze). Obično su ta odstupanja od norme blage ili umjerene prirode, ne popraćena kliničkim manifestacijama. Ako se pojave, nije potrebno prilagođavanje doze ili prekid terapije.

Tijekom antikancerogene terapije uz uporabu Stivarge, preporučuje se praćenje biokemijskih i metaboličkih parametara. Ako je potrebno, koristi se supstitucijska terapija koja udovoljava prihvaćenim standardima liječenja. Kod trajnih ili ponavljajućih poremećaja razmatra se mogućnost privremenog prekida liječenja ili smanjenja doze. U posebnim slučajevima, terapija lijekovima je potpuno zaustavljena.

Sistemska toksičnost

Tijekom eksperimentalnih ispitivanja, prema rezultatima ponovljene primjene doze regorafeniba miševima, štakorima i psima, pokazali su nuspojave uglavnom s jetre, bubrega, probavnog trakta, limfnog / hematopoetskog sustava, štitnjače, endokrinog sustava, reproduktivnog sustava, kože. 26-tjedno ispitivanje toksičnosti ponovljene doze na štakorima pokazalo je lagani porast učestalosti zadebljanja atrioventrikularnih (AV) zalistaka. Razlog tome može biti ubrzanje dobnog fiziološkog procesa. Te su reakcije primijećene u slučaju sistemske izloženosti unutar raspona ili ispod raspona predviđene izloženosti kod ljudi (kada se uspoređuju AUC - ukupne koncentracije lijeka u krvnoj plazmi tijekom cijelog razdoblja promatranja).

Promjene na zubima i kostima, kao i štetni učinci na reproduktivni sustav, najizraženiji su kod mladih i rastućih životinja, što ukazuje na potencijalni rizik od Stivarge u djece i adolescenata.

Teratogenost i embriotoksičnost

Učinak regorafeniba na plodnost kod ljudi nije posebno proučavan. Ali treba uzeti u obzir sposobnost tvari da ima negativan učinak na reproduktivni sustav i muškaraca i žena.

U studijama na štakorima i psima, ponovljena primjena regorafeniba pri izloženosti nižoj od predviđene terapijske izloženosti kod ljudi (usporedba AUC) otkrila je morfološke promjene u testisima, jajnicima i maternici koje su bile samo djelomično reverzibilne. U pokusima na kunićima, u slučaju izlaganja nižeg od predviđenog u ljudi, zabilježen je embriotoksični učinak lijeka (pri usporedbi AUC). Pronađene su uglavnom patologije formiranja srca, mokraćnog sustava, velikih žila / kostiju.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i složenih mehanizama

Kada se koristi Stivarga, moguće su neželjene reakcije koje mogu utjecati na brzinu psihomotornih reakcija i sposobnost povećanja koncentracije. S tim u vezi, preporučuje se izbjegavati vožnju i druge potencijalno opasne aktivnosti dok ti simptomi ne nestanu.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnoj dobi važno je informirati o opasnim učincima Stivarge na fetus. Tijekom terapije i tijekom 8 tjedana nakon uzimanja lijeka, žene i muškarci u plodnoj dobi trebaju koristiti pouzdanu kontracepciju.

Nema podataka o primjeni regorafeniba u trudnica, ali s obzirom na mehanizam njegovog djelovanja moguće je pretpostaviti negativan učinak lijeka na fetus. U studijama na životinjama utvrđeno je da je Stevarga reproduktivno toksična.

Nije utvrđeno da li se regorafenib, kao i njegovi aktivni metaboliti, izlučuje u majčino mlijeko. U studijama provedenim na životinjama utvrđeno je da se regorafenib i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mlijeko. Budući da se ne može isključiti mogućnost negativnog učinka regorafeniba na rast i razvoj djece u ranoj dobi (iz neonatalnog razdoblja), dojenje treba prekinuti tijekom terapije Stivargom.

Nisu provedena posebna ispitivanja s regorafenibom kako bi se procijenio njegov učinak na plodnost ljudi. U studijama provedenim na životinjama došlo je do smanjenja plodnosti i kod mužjaka i kod žena.

Djetinjstvo

Stivarga se ne koristi u pedijatriji jer nije utvrđena njegova sigurnost i djelotvornost za djecu i adolescente mlađe od 18 godina.

S oštećenom funkcijom bubrega

Prema kliničkim studijama utvrđeno je da je izloženost regorafenibu i njegovim farmakološki aktivnim metabolitima M-2 i M-5 u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom slična onoj u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Stoga, u bolesnika s blagim, umjerenim i teškim zatajenjem bubrega, prilagodba doze regorafeniba nije potrebna.

Terapija s karcinomom Stivarga ne preporučuje se bolesnicima s završnom bubrežnom insuficijencijom zbog nedostatka pouzdanih podataka o sigurnosti i učinkovitosti njegove primjene.

Za kršenja funkcije jetre

Jetra igra važnu ulogu u izlučivanju regorafeniba.

Prijem Stivarge u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre treba pažljivo nadzirati zbog stanja pacijenta.

U slučaju ozbiljnog oštećenja jetre, koji pripada klasi C prema Child-Pugh klasifikaciji, ne preporučuje se primjena Stivarge zbog nedostatka studija sigurnosti i djelotvornosti u ovoj kategoriji bolesnika, kao i mogućeg povećanja izloženosti lijeku.

Primjena u starijih osoba

Stariji bolesnici ne trebaju prilagodbu doze.

Interakcije s lijekovima

Induktori CYP3A4 / inhibitori CYP3A4 i UGT1A9

Studije in vitro pokazale su da se metabolizam regorafeniba događa uz sudjelovanje enzima citokroma CYP3A4 i UGT1A9. Primjena snažnog inhibitora izoenzima CYP3A4 ketokonazola tijekom 18 dana u 400 mg u kombinaciji s jednom dozom 5. dana regorafeniba u dozi od 160 mg dovela je do povećanja prosječnog učinka (AUC) regorafeniba za oko 33% i smanjenja prosječnog učinka njegovih aktivnih metabolita (M -2 i M-5) za oko 90%. Ne preporučuje se kombinirana primjena Stivarge s jakim inhibitorima izoenzima CYP3A4, poput soka grejpa, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola, ketokonazola, telitromicina, klaritromicina, jer njihov učinak na djelotvornost regorafeniba i njegovih aktivnih metabolita nije proučavan u stabilnom stanju u stabilnom stanju.

Ne preporučuje se istovremeno korištenje regorafeniba s jakim inhibitorima UGT1A9, poput diflunizalne, mefenaminske i nifluminske kiseline, jer njihov učinak na izloženost regorafeniba i njegovih aktivnih metabolita u ravnotežnom stanju nije proučavan.

Korištenje jakog induktora CYP3A4 rifampina tijekom 9 dana u dozi od 600 mg u kombinaciji s jednom dozom 7. dana regorafeniba u dozi od 160 mg uzrokovalo je smanjenje prosječnog učinka (AUC) regorafeniba za oko 50%, što je povećanje prosječnog učinka aktivnog metabolita M-5 u 3-4 puta nije primijećena promjena u izloženosti metabolitu M-2.

Ostali snažni induktori CYP3A4, poput karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala, sposobni su povećati metabolizam regorafeniba; ne preporučuje se njihova kombinirana primjena sa Stivargom. Treba odabrati lijekove koji ne utječu na CYP3A4 ili ga u maloj mjeri induciraju.

Podloge UGT1A1 i UGT1A9

Studije in vitro pokazale su da regorafenib, poput svog aktivnog metabolita M-2, inhibira glukuronidaciju pomoću UGT1A1 i UGT1A9. U ovom slučaju, metabolit M-5 inhibira UGT1A1 isključivo u koncentracijama koje se postižu u ravnotežnom stanju in vivo.

Primjena regorafeniba nakon čega je uslijedila pauza od 5 dana prije irinotekana dovela je do povećanja prosječnog djelovanja (AUC) SN-38-supstrata UGT1A1 i aktivnog metabolita irinotekana za oko 44%. Također je zabilježen porast AUC irinotekana za približno 28%. Ovi pokazatelji ukazuju da je kombinirana uporaba s regorafenibom u stanju povećati sistemsku izloženost supstrata UGT1A1 i UGT1A9.

Proteini otporni na rak dojke (BCRP) i P-glikoproteinski supstrati

Primjena regorafeniba tijekom 14 dana u dozi od 160 mg prije pojedinačne doze rosuvastatina, koji je BCRP supstrat, u dozi od 5 mg dovela je do povećanja prosječnog djelovanja (AUC) rosuvastatina za 3,8 puta i povećanja njegovog prosječnog C _max (maksimalne koncentracije u plazmi) za 4, 6 puta. Kombinirana uporaba s regorafenibom može povećati koncentraciju u plazmi drugih BCRP supstrata, kao što su atorvastatin, metotreksat, fluvastatin. Ako je potrebno, takva kombinirana uporaba lijekova zahtijeva praćenje stanja pacijenta kako bi se utvrdili znakovi i simptomi povećane izloženosti BCRP podlogama.

Tijekom kliničkih ispitivanja utvrđeno je da regorafenib ne utječe na farmakokinetičke parametre digoksina, uslijed čega se može koristiti zajedno s supstratima P-glikoproteina, poput digoksina. Istodobno, među njima nema klinički značajnog međusobnog utjecaja.

Inhibitori P-glikoproteina i BCRP / Stimulansi P-glikoproteina i BCRP

Studije in vitro pokazale su da su aktivni metaboliti regorafeniba (M-2 i M-5) supstrati P-glikoproteina i BCRP. S tim u vezi, inhibitori i stimulansi BCRP i P-glikoproteina mogu ometati izloženost M-2 i M-5. Trenutno nije poznat klinički značaj dobivenih rezultata istraživanja.

Selektivni supstrati izoforme CYP

Prema rezultatima in vitro studija, utvrđeno je da je regorafenib u koncentracijama postignutim in vivo u stabilnom stanju (pri C _max u plazmi od 8,1 μmol) konkurentni inhibitor citokroma CYPs 2C8, 2C9, 2B6. Njegov in vitro inhibicijski učinak na CYP3A4 i CYP2C19 znatno je slabiji.

Proučavan je učinak regorafeniba, kada se uzima 14 dana u dozi od 160 mg, na farmakokinetiku supstrata markera CYP2C9 (varfarin), CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C19 (omeprazol), CYP3A4 (midazolam). Na temelju rezultata utvrđeno je da se Stivarga može koristiti istovremeno s podlogama CYPs 2C8, 2C9, 3A4 i 2C19. Nije bilo klinički značajnih interakcija između lijekova.

Antibakterijski lijekovi

Na temelju profila koncentracije i vremena može se zaključiti da su regorafenib i njegovi metaboliti podložni hepatičko-crijevnoj cirkulaciji.

Kada se regorafenib daje istodobno s neomicinom, slabo apsorbiranim antimikrobnim sredstvom koje se koristi za iskorjenjivanje gastrointestinalne flore, izloženost regorafeniba se ne mijenja, ali antibiotik može utjecati na njegovu hepatičko-crijevnu cirkulaciju. Usporedbom farmakološke aktivnosti regorafeniba i in vivo i in vitro, utvrđeno je smanjenje izloženosti njegovih aktivnih metabolita M-2 i M-5 za oko 80%. Klinički značaj interakcije neomicina s regorafenibom nije poznat, ali to može biti razlog smanjenja učinkovitosti potonjeg.

Farmakokinetička interakcija regorafeniba s drugim antibioticima nije proučavana.

Komplicirajući spojevi žučnih soli

Vjerojatno je da je regorafenib, poput njegovih aktivnih metabolita M-2 i M-5, podložan jetreno-crijevnoj cirkulaciji. Spojevi za kompleksiranje žučne soli, kao što su kolestiramin i kolestagel, mogu u interakciji s regorafenibom stvoriti netopive komplekse koji ometaju apsorpciju / reapsorpciju tvari, potencijalno potencijalno smanjujući njezinu izloženost. Klinički značaj ovih potencijalnih interakcija nije poznat, ali može smanjiti učinkovitost regorafeniba.

Analozi

Analozi Stivarge su: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, izvorni sunitinib, itd.

Uvjeti skladištenja

Čuvati na temperaturi do 30 ° C u originalnom pakiranju. Čuvati izvan dohvata djece.

Nakon prvog otvaranja, lijek se mora upotrijebiti u roku od 7 tjedana.

Rok trajanja je 3 godine.

Uvjeti izdavanja iz ljekarni

Izdaje se na recept.

Recenzije o Stivargu

Nekoliko recenzija o Stivargu uglavnom su pozitivne. Uglavnom ih ostavljaju rođaci starijih osoba, kod kojih uzimanje lijeka pomaže značajno poboljšati kvalitetu života, ublažiti bol i spriječiti napredovanje bolesti.

U nekim je slučajevima naznačeno da je terapija morala biti prekinuta zbog takvih negativnih nuspojava kao što su osip na koži, mučnina i snažno povišenje krvnog tlaka.