Vorikonazol

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Zadnja promjena: 2023-12-15 07:39

Vorikonazol: upute za uporabu i pregledi

1. Oblik i sastav izdanja
2. Farmakološka svojstva
3. Indikacije za uporabu
4. Kontraindikacije
5. Način primjene i doziranje
6. Nuspojave
7. Predoziranje
8. Posebne upute
9. Primjena tijekom trudnoće i dojenja
10. Uporaba u djetinjstvu
11. U slučaju oštećenja bubrežne funkcije
12. Za kršenja funkcije jetre
13. Primjena u starijih osoba
14. Interakcije s lijekovima
15. Analozi
16. Uvjeti skladištenja
17. Uvjeti izdavanja iz ljekarni
18. Recenzije
19. Cijena u ljekarnama

Latinski naziv: vorikonazol

ATX kod: J02AC03

Aktivni sastojak: vorikonazol (vorikonazol)

Proizvođač: OZON LLC (Rusija); Biocad CJSC (Rusija); RUE "Belmedpreparaty" (Republika Bjelorusija)

Opis i ažuriranje fotografije: 07.11.2019

Cijene u ljekarnama: od 4546 rubalja.

Kupiti

Vorikonazol je protugljivični lijek za sustavnu primjenu.

Oblik i sastav izdanja

liofilizat za pripremu koncentrata za pripremu otopine za infuziju: porozna masa bijele boje (po 200 mg u boci bezbojnog neutralnog stakla I hidrolitičke klase, zatvorena gumenim čepom s uvaljanim aluminijskim čepom s plastičnom poklopcem; u kartonskoj kutiji 1 bočica);
liofilizirani prašak za pripremu otopine za infuziju: od gotovo bijele do bijele, u obliku sloja ili zasebnih agregata, ili slobodno tekuće mase (po 200 mg u bočici od 50 ml, zatvoreno gumenim čepom, smotano u aluminijsku ili kombiniranu / alumoplastičnu kapicu; 1 boca u kartonska kutija; za bolnice - 20 boca u skupnom spremniku);
filmom obložene tablete: bikonveksne, od gotovo bijele do bijele, 50 mg - okrugle, 200 mg - u obliku kapsule, s crtom na jednoj strani; na presjeku se ističe jezgra gotovo bijele boje (2, 4, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 20, 21, 25, 28 ili 30 komada u blister traci od PVC filma i aluminijske folije, u kartonu pakiranje od 1-7 ili 10 blistera; 2, 4, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 49, 50, 56, 70, 80, 98, 100, 112 ili 140 kom. U limenci s poklopcem od polietilen tereftalata ili polipropilena; u kartonskoj kutiji 1 limenka);
filmom obložene tablete: bikonveksne, okrugle, gotovo bijele ili bijele, s mogućom hrapavošću obloge (10 kom. u blister traci od polivinilkloridnog filma i aluminijske folije; u kartonskoj kutiji 1 pakiranje).

Svako pakiranje sadrži i upute za uporabu vorikonazola.

Sastav liofilizata za pripremu koncentrata (za 1 bočicu):

aktivna tvar: vorikonazol - 200 mg;
dodatna komponenta: natrijev betadex sulfobutilat.

Sastav liofiliziranog praha (za 1 bočicu):

aktivna tvar: vorikonazol - 200 mg (što odgovara koncentraciji otopine nakon razrjeđivanja od 10 mg / ml);
dodatna komponenta: natrijeva sol β-ciklodekstrin sulfobutil etera.

1 film tableta sadrži:

aktivna tvar: vorikonazol - 50 ili 200 mg;
dodatne komponente: mikrokristalna celuloza, laktoza monohidrat (mliječni šećer), povidon-K25, magnezijev stearat, kroskarmeloza natrij;
kućište filma: Opadray II 85F48105 bijela (makrogol-3350, polivinil alkohol, titan dioksid, talk).

1 obložena tableta sadrži:

aktivna tvar: vorikonazol - 50 ili 200 mg;
dodatne komponente: natrijev škrobni glikolat (tip A), preželatinizirani škrob, povidon, laktoza monohidrat, magnezijev stearat;
plašt: Opadry II bijeli (85F).

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Vorikonazol je protugljivično sredstvo širokog spektra koje pripada skupini triazola. Mehanizam djelovanja antimikotika je suzbijanje reakcije demetilacije 14α-sterola posredovane gljivičnim citokromom P ₄₅₀ i koja je glavni stupanj biosinteze ergosterola. Akumulacija 14α-metil sterola povezana je s daljnjim gubitkom ergosterola u membranama gljivičnih stanica, što objašnjava antifungalno djelovanje vorikonazola. Utvrđeno je da pripravak karakterizira veća selektivnost prema izoenzimima gljivica citokroma P ₄₅₀ nego prema različitim enzimskim sustavima citokroma P ₄₅₀ sisavaca.

Tijekom terapijskih ispitivanja nije pronađena pozitivna veza između minimalne, prosječne i maksimalne razine vorikonazola u krvi i učinka lijeka. No istodobno je uspostavljena veza između koncentracije aktivne tvari u plazmi i odstupanja od norme biokemijskih parametara jetre, kao i kršenja organa vida.

In vitro se pokazalo da vorikonazol ima širok spektar antifungalnog djelovanja: aktivan protiv Candida spp. (uključujući sojeve C. krusei rezistentne na flukonazol i rezistentne sojeve C. albicans i C. glabrata), a također pokazuje fungicidni učinak protiv svih ispitivanih Aspergillus spp. i novije patogene gljive, uključujući Fusarium spp. ili Scedosporium spp., koji su ograničeno osjetljivi na antimikotike.

Klinička učinkovitost (s djelomičnim / potpunim odgovorom) lijeka dokazana je protiv infekcija izazvanih Aspergillus spp., Uključujući sojeve A. flavus, A. terreus, A. fumigatus, A. nidulans, A. niger, Candida spp., Uključujući sojeve C albicans, C. krusei, C. glabrata, C. tropicalis i C. parapsilosis, kao i ograničeni broj sojeva C. inconspicua, C. dubliniensis i C. Gilliermondii, Scedosporium spp., uključujući S. prolificans, S. apiospermum i Fusarium spp.

Ostale gljivične infekcije protiv kojih je korišten vorikonazol (s potpunim ili djelomičnim odgovorom) uključuju izolirane slučajeve infekcija uzrokovanih Alternaria spp., Blastoschizomyces capitatus, Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitusa Conatusidio rostratum, Fonsecaea pedrosoi, Paecilomyces lilacinus, Madurella mycetomatis, Penicillium spp., uključujući P. marneffei, Scopulariopsis brevicaulis, Phialophora richardsiae i Trichosporon spp., uključujući T. beigelii.

Također je zabilježena aktivnost pripravka in vitro protiv kliničkih sojeva Alternaria spp., Acremonium spp., Cladophialophora spp., Bipolaris spp., Histoplasma capsulatum. Na razini vorikonazola od 0,05–2 μg / ml, rast većine sojeva bio je inhibiran. Također je pronađena in vitro aktivnost agensa protiv Sporothrix spp. i Curvularia spp., ali klinički značaj ovog učinka nije utvrđen.

Farmakokinetika

Farmakokinetički parametri vorikonazola vrlo se razlikuju među pojedincima.

Farmakokinetika tvari nije linearna zbog zasićenosti njenog metabolizma. Ako se doza poveća, primijetiće se nesrazmjerno (značajnije) povećanje površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC _t). Povećanje oralne doze s 200 na 300 mg 2 puta dnevno osigurava povećanje AUC _t približno 2,5 puta. Oralna primjena vorikonazola u dozi održavanja od 200 mg (ili 100 mg za tjelesnu težinu manju od 40 kg) odgovara intravenskoj (IV) primjeni lijeka u dozi od 4 mg / kg.

U slučaju uzimanja zasićujućih doza ili intravenske infuzije lijeka, njegova se stacionarna koncentracija (C _ss) određuje tijekom prva 24 sata. Ako se lijek koristi u prosječnim terapijskim (ali ne zasitnim) dozama 2 puta dnevno, bilježi se nakupljanje vorikonazola i _{Css se} bilježi u većine bolesnika do šestog dana tečaja.

Nakon oralne primjene, antimikotik se apsorbira brzo i gotovo u potpunosti, maksimalna koncentracija (C _max) u krvnoj plazmi postiže se nakon 1-2 sata. Oralna bioraspoloživost lijeka je 96%, uz ponovljeni unos s hranom bogatom mastima, AUC _t i C _max smanjuju se za 24, odnosno 34%. Na apsorpciju lijeka pH želučanog soka ne utječe. U ravnotežnom stanju, volumen raspodjele vorikonazola je približno 4,6 l / kg, što ukazuje na aktivnu raspodjelu lijeka u tkivima. Lijek se veže 58% na proteine krvne plazme, prolazi kroz krvno-moždanu barijeru (BBB) i otkriva se u cerebrospinalnoj tekućini.

U skladu s podacima in vitro studija, biotransformacija vorikonazola osigurava se citokromskim izozimima 2C19, 2C9 i 3A4. Najvažnija uloga u ovom procesu pripada izoenzimu CYP2C19, koji pokazuje izraženi genetski polimorfizam, koji može uzrokovati smanjeni metabolizam lijeka u 3-5% bolesnika kavkaske i negroidne rase, te u 15-20% bolesnika azijskog podrijetla.

Glavni metabolit vorikonazola je N-oksid, njegov udio je otprilike 72% ukupnih cirkulirajućih metabolita plazme s radioaktivnom oznakom. Ovaj metabolit pokazuje minimalno protugljivično djelovanje i ne utječe na klinički učinak antimikotika. Nakon biotransformacije aktivne tvari u jetri, ona se izlučuje u obliku metabolita, a manje od 2% primijenjene doze izlučuje se bubrezima u nepromijenjenom obliku.

Nakon ponovljene oralne primjene ili intravenske infuzije vorikonazola, približno 83, odnosno 80% njegove doze određuje se u mokraći. Pretežni dio ukupne doze (preko 94%) izlučuje se tijekom prvih 96 sati. Poluvrijeme (T _1/2) lijeka ovisi o dozi i iznosi, kada se oralno uzima u dozi od 200 mg, u prosjeku 6 sati. Zbog nelinearnosti farmakokinetike tvari, vrijednost T _1/2 ne može se koristiti za procjenu kumulacije ili eliminacije.

Nema potrebe za promjenom doze lijeka uzimajući u obzir spol. Razine vorikonazola u plazmi slične su u muškaraca i žena.

Indikacije za uporabu

invazivna aspergiloza;
kandidoza jednjaka;
kandidija, nepraćena neutropenijom;
ozbiljne invazivne infekcije uzrokovane Candidom (uključujući C. krusei);
teške gljivične infekcije uzrokovane Fusarium spp. i Scedosporium spp.;
druge ozbiljne invazivne gljivične infekcije u slučaju netolerancije ili rezistencije na druge lijekove;
prevencija probojnih gljivičnih infekcija u bolesnika s oslabljenim imunološkim sustavom, neutropenijom i povišenom temperaturom, iz visoko rizičnih skupina (bolesnici s ponovljenom leukemijom, primatelji transplantacija krvotvornih matičnih stanica);
prevencija invazivnih gljivičnih infekcija u visoko rizičnih bolesnika (odrasli i adolescenti stariji od 12 godina), kao što su primatelji transplantacija hematopoetskih matičnih stanica.

Kontraindikacije

Apsolutno:

dob do 2 godine ili do 3 godine - za filmom obložene tablete;
malapsorpcija glukoze i galaktoze, netolerancija na laktozu, nedostatak laktaze - za oralne oblike;
kombinirana primjena sa sljedećim lijekovima: supstrati izoenzima CYP3A4 - astemizol, terfenadin, kinidin, pimozid i cisaprid; karbamazepin, rifampicin i dugotrajni barbiturati (fenobarbital); sirolimus; efavirenz (400 mg i više jednom dnevno); rifabutin; ritonavir (400 mg ili više 2 puta dnevno); Gospina trava (induktor P-glikoproteina i citokroma P ₄₅₀); alkaloidi ergota (dihidroergotamin, ergotamin), koji su supstrati izoenzima CYP3A4;
preosjetljivost na bilo koji sastojak vorikonazola.

Relativni (antimikotik koristite oprezno):

insuficijencija rada jetre i / ili bubrega u ozbiljnom stupnju;
proaritmijska stanja: kongenitalni / stečeni porast QT intervala, sinusna bradikardija, kardiomiopatija (posebno kod zatajenja srca), prisutnost simptomatske aritmije, kombinirana primjena s lijekovima što dovodi do produljenja QT intervala;
poremećaji elektrolita poput hipomagnezijemije, hipokalijemije i hipokalcemije;
preosjetljivost na druge derivate azola.

Vorikonazol, upute za uporabu: metoda i doziranje

Vorikonazol filmom obložene / filmom obložene tablete uzimaju se oralno najmanje 1 sat prije ili 1 sat nakon obroka.

Otopina pripremljena od liofiliziranog / liofiliziranog praha za pripremu koncentrata za pripremu otopine za infuziju Vorikonazol se daje samo intravenozno. Ne primjenjujte lijek u struji (kao bolus injekcija). Brzina infuzije ne smije prelaziti 3 mg / kg na sat, vrijeme infuzije treba biti od 1 do 3 sata.

Liječenje odraslih pacijenata

Primjenu vorikonazola treba započeti intravenoznom primjenom otopine u preporučenoj zasićenoj dozi kako bi se postigla odgovarajuća koncentracija lijeka u krvi u krvi prvog dana tečaja. IV infuzija preporučuje se nastaviti najmanje 7 dana, a zatim, pod uvjetom da pacijent može koristiti lijek u oralnom obliku, prijeđite na uzimanje tableta. Na temelju velike bioraspoloživosti antimikotika kada se uzima oralno (96%), s dostupnim kliničkim indikacijama, moguće je prijeći s intravenske na oralnu primjenu lijeka bez promjene doze.

Kada se uzima oralno u svrhu terapije, njegova doza održavanja nakon prva 24 sata liječenja u obliku intravenskih injekcija, za sve indikacije iznosi 200 mg svakih 12 sati - za pacijente s tjelesnom težinom od 40 kg ili više i 100 mg svakih 12 sati - za pacijente težine manje od 40 kg.

U nedostatku očekivanog učinka, doza održavanja oralnog vorikonazola može se povećati s 200 na 300 mg svakih 12 sati. S tjelesnom težinom manjom od 40 kg, doza se može povećati sa 100 na 150 mg svakih 12 sati. U slučaju kada pacijent ne može tolerirati oralnu primjenu u visokoj dozi - 300 mg svakih 12 sati, doza održavanja postupno se smanjuje u koracima od 50 mg na 200 mg svakih 12 sati (s tjelesnom težinom manjom od 40 kg - do 100 mg).

U svrhu terapije, za sve indikacije u prva 24 sata liječenja, preporučuje se davanje lijeka u obliku intravenske infuzije u zasićenoj dozi svakih 12 sati u dozi od 6 mg / kg.

Preporučene doze održavanja vorikonazola (nakon prva 24 sata) za intravenske infuzije, uzimajući u obzir indikacije (učestalost primjene - svakih 12 sati):

prevencija invazivnih gljivičnih infekcija u odraslih i adolescenata starijih od 12 godina koji su pod visokim rizikom (uključujući primatelje transplantacije krvotvornih matičnih stanica); prevencija probojnih gljivičnih infekcija s istodobnom groznicom; kandidija, bez pratnje manifestacija neutropenije: 3-4 mg / kg;
invazivna aspergiloza / Fusarium spp. i Scedosporium spp.; drugi teški oblici invazivnih gljivičnih infekcija: 4 mg / kg;
kandidoza jednjaka - nije utvrđena.

U slučaju nedovoljnog terapijskog učinka, doza održavanja vorikonazola intravenoznom primjenom može se povećati na 4 mg / kg svakih 12 sati, a u slučaju intolerancije na visoku dozu može se smanjiti na 3 mg / kg svakih 12 sati.

Trajanje terapije mora biti što kraće, ovisno o kliničkom ishodu i odgovorima na mikološke testove.

Tijek liječenja ne smije biti duži od 180 dana.

Liječenje djece i adolescenata

Preporučeni režim doziranja vorikonazola kod djece od 2 do 12 godina i adolescenata od 12 do 14 godina, s tjelesnom težinom manjom od 50 kg:

zasićujuća doza (prva 24 sata): intravenska infuzija - 9 mg / kg svakih 12 sati; oralna primjena - ne preporučuje se;
doza održavanja (nakon prva 24 sata): intravenska infuzija - 8 mg / kg 2 puta dnevno; oralna primjena - 9 mg / kg 2 puta dnevno (najveća dopuštena doza je 350 mg 2 puta dnevno).

Liječenje treba započeti intravenoznom injekcijom, prelazak pacijenta na uzimanje tableta dopušten je tek nakon značajnog poboljšanja stanja i sposobnosti pacijenta da prima lijekove iznutra.

Ako dijete nema poteškoća s gutanjem tableta, tada treba dozu lijeka zaokružiti na najbliži višekratnik od 50 mg i uzimati samo cijele tablete, jer ih nije moguće podijeliti.

Za adolescente od 12 do 14 godina s tjelesnom težinom od 50 kg ili više, kao i od 15 do 18 godina, bez obzira na tjelesnu težinu, vorikonazol se propisuje u istim dozama kao i za odrasle.

Kada se primijeti neadekvatan klinički odgovor, doza se može povećavati u koracima od 1 mg / kg ili 50 mg ako je u početku korištena maksimalna oralna doza (350 mg).

Ako dijete ne podnosi liječenje propisanom dozom, mora se smanjiti u koracima od 1 mg / kg ili 50 mg u slučaju kada je početna doza bila 350 mg.

Prevencija kod djece i odraslih

U svrhu profilakse, vorikonazol treba započeti na dan transplantacije, tečaj može trajati 100 dana. Tečaj se može produžiti do 180 dana samo ako se nastavi imunosupresivno liječenje ili se dogodi reakcija kalemljenja protiv domaćina (GRT).

U kliničkim studijama djelotvornost i sigurnost vorikonazola kada se koristi dulje od 180 dana nisu adekvatno proučene.

Režim doziranja za profilaksu sličan je režimu doziranja za odgovarajuću dobnu skupinu.

Priprema otopine za infuziju

Liofilizat za pripremu koncentrata / liofilizirani prašak za pripremu otopine dostupan je u bočicama za jednokratnu upotrebu. Sadržaj bočice treba razrijediti u 19 ml vode za injekcije dok se ne stvori prozirni koncentrat / otopina u volumenu od 20 ml, koji sadrži vorikonazol u dozi od 10 mg / ml. Ako otapalo ne uđe u bocu pod utjecajem vakuuma, zabranjeno je korištenje potonjeg. Prije uporabe, u skladu s posebnim tablicama, potrebna količina rekonstituirane otopine / koncentrata dodaje se u jednu od sljedećih preporučenih kompatibilnih otopina za infuziju kako bi se dobila otopina koja sadrži vorikonazol u koncentraciji od 0,5–5 mg / ml.

Liofilizat, za pripremu koncentrata / otopine za infuziju, sterilni je jednokratni liofilizirani prah koji ne sadrži konzervanse. S mikrobiološkog gledišta, otopina pripremljena od lijeka mora se ubrizgati odmah nakon razrjeđivanja. Ako rekonstituirana otopina (koncentrat) nije upotrijebljena odmah, njezino skladištenje moguće je samo 24 sata na temperaturi od 2-8 ° C, ako se priprema u kontroliranim aseptičnim uvjetima.

Preporučene otopine za razrjeđivanje (sve sljedeće otopine namijenjene su intravenskoj primjeni):

otopina natrijevog klorida 0,9%;
Ringerova otopina laktata za infuziju;
otopina dekstroze 5%;
otopina dekstroze 5% i Ringerova otopina laktata za infuziju;
otopina dekstroze 5% i otopina natrijevog klorida 0,45%;
otopina dekstroze 5% i otopina kalijevog klorida 0,15%;
otopina natrijevog klorida 0,45%;
otopina dekstroze 5% i otopina natrijevog klorida 0,9%.

Kompatibilnost vorikonazola s otopinama koje nisu gore navedene nije utvrđena.

Nuspojave

kardiovaskularni sustav: često - bradikardija, tahikardija, arterijska hipotenzija, supraventrikularna aritmija, flebitis; rijetko - ventrikularna / supraventrikularna tahikardija, ventrikularni prerani otkucaji, ventrikularna fibrilacija, tromboflebitis; rijetko - nodularne aritmije, blok snopa grana, potpuni atrioventrikularni blok, aritmija tipa pirueta;
dišni sustav, prsa i organi medijastinuma: vrlo često - depresija disanja; često - akutni respiratorni distres sindrom, plućni edem;
hematopoetski sustav i limfni sustav: često - anemija, pancitopenija, agranulocitoza (uključujući neutropeniju / febrilnu neutropeniju), trombocitopenija (uključujući imunsku trombocitopeničnu purpuru); rijetko - leukopenija, eozinofilija, depresija koštane srži, limfadenopatija, sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije;
organ sluha i vestibularni aparat: rijetko - tinitus, vrtoglavica, hipoakuzija;
organ vida: vrlo često - zamagljen vid, smanjena vidna oštrina, zamagljen vid, kloropsija, fotofobija, prisutnost duginih krugova oko izvora svjetlosti u vidnom polju, sljepoća u boji / noći, fotofobija, kromatopsija, cijanopsija, fotopsija, svjetlina vida, oscilopsija, defekt polja vid, trepavičasti skotom, ksantopsija, plutajuće neprozirnosti staklastog tijela; često - krvarenje u mrežnici oka; rijetko - diplopija, optički neuritis, okulogična kriza, skleritis, blefaritis, edem papile vidnog živca; rijetko - neprozirnost rožnice, atrofija vidnog živca;
živčani sustav: vrlo često - glavobolja; često - pospanost, drhtanje, vrtoglavica, nistagmus, sinkopa, konvulzije, parestezija; rijetko - disgeuzija (kršenje percepcije okusa), hipestezija, ataksija, periferna neuropatija, encefalopatija, cerebralni edem, ekstrapiramidalni poremećaj; rijetko - Guillain-Bareov sindrom, jetrena encefalopatija;
mentalni poremećaji: često - nesanica, tjeskoba, uznemirenost, depresija, zbunjenost, halucinacije;
gastrointestinalni trakt: vrlo često - povraćanje, mučnina, bolovi u trbuhu, proljev; često - heilitis, zatvor, dispepsija; rijetko - glositis, duodenitis, edem jezika, pankreatitis;
hepatobilijarni sustav: vrlo često - povećana aktivnost aspartat aminotransferaze (ACT), alanin aminotransferaze (ALT), alkalne fosfataze (ALP), gama-glutamil transferaze (GGT), laktat dehidrogenaze (LDH); hiperbilirubinemija; često - holestatska žutica, žutica, hepatitis; rijetko - kolelitijaza, kolecistitis, zatajenje jetre, povećanje jetre (zabilježeno uglavnom u pozadini ozbiljnih bolesti, uglavnom zloćudnih tumora krvi; u nedostatku čimbenika rizika postoje prolazni učinci, uključujući hepatitis i žuticu);
benigne, nespecificirane i maligne novotvorine (uključujući polipe i ciste): s nepoznatom učestalošću - pločasti stanični rak kože;
endokrini sustav: rijetko - hipotireoza, insuficijencija kore nadbubrežne žlijezde; rijetko - hipertireoza;
bubrezi i mokraćni sustav: često - hematurija, akutno zatajenje bubrega; rijetko - proteinurija, nefritis, nekroza bubrežnih tubula;
mišićno-koštani sustav i vezivno tkivo: često - bolovi u leđima; rijetko - artritis; s nepoznatom učestalošću - periostitis;
koža i potkožno tkivo: vrlo često - osip (obično blag / umjeren); često - pruritus, alopecija, makulopapulozni osip, eritem, eksfoliativni dermatitis; rijetko - fotosenzibilnost, purpura, alergijski dermatitis, makularni osip, ekcem, psorijaza, urtikarija, papulozni osip, multiformni eritem, angioedem, toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom; rijetko - trajni eritem lijeka, pseudoporfirija; s nepoznatom učestalošću - kožni oblik sistemskog eritematoznog lupusa;
imunološki sustav: rijetko - alergijske reakcije; rijetko - anafilaktoidne reakcije;
infekcije i invazije: često - gingivitis, sinusitis, gastroenteritis; rijetko - limfangitis, peritonitis, pseudomembranozni kolitis;
metabolički i prehrambeni poremećaji: vrlo često - periferni edem; često - hipoglikemija, hiponatremija, hipokalemija (pronađena u studijama nakon registracije);
opći poremećaji i poremećaji na mjestu uboda: vrlo često - vrućica; često - astenija, zimica, bolovi u prsima, oticanje lica (uključujući oticanje usana, usta, periorbitalni edem), bolest slična gripi; rijetko - reakcija / upala na mjestu ubrizgavanja;
studije: često - porast razine kreatinina u krvi; rijetko - produljenje QT intervala na elektrokardiogramu (EKG), porast razine kolesterola / uree u krvi.

U djece u dobi od 2 do 12 godina bilježe se nuspojave slične onima kod odraslih.

Predozirati

Postoje podaci o tri slučaja nenamjernog predoziranja vorikonazolom koji su se dogodili u djece koja su primila pet puta veću intravensku dozu lijeka od preporučene. U jednoj od ovih epizoda zabilježena je fotofobija u trajanju od 10 minuta.

U slučaju predoziranja lijekom preporučuje se podržavajuće i simptomatsko liječenje. Hemodijaliza može pospješiti uklanjanje vorikonazola i nosača aktivne tvari SBECD (betadex sulfobutilat) iz tijela.

Protuotrov za vorikonazol nije utvrđen.

posebne upute

Prije početka tečaja i tijekom liječenja vorikonazolom potrebno je ispraviti hipokalemiju, hipokalcemiju, hipomagneziemiju i druge elektrolitske poremećaje.

Potrebno je uzeti uzorke za inokulaciju i druge laboratorijske studije (histopatološke, serološke) kako bi se izolirali / identificirali patogeni prije početka terapije. Liječenje se može započeti prije izvještavanja rezultata laboratorijskih ispitivanja, ali tada bi terapiju trebalo prilagoditi prema potrebi.

U ispitivanjima učinaka vorikonazola na QT interval na EKG-u uz sudjelovanje zdravih dobrovoljaca, kada se koriste pojedinačne doze koje premašuju uobičajenu dnevnu dozu ne više od 4 puta, niti jedan od dobrovoljaca nije pokazao povećanje QT intervala od 60 ms ili više iznad normalne vrijednosti. kao i prekoračenje ovog intervala iznad klinički značajnog praga od 500 msec.

Otprilike 21% pacijenata doživjelo je poremećaje vida poput promjena vida u boji, zamagljenog vida ili fotofobije tijekom terapije lijekovima. Te su nuspojave bile prolazne i potpuno reverzibilne: u roku od 1 sata, u većini slučajeva, spontano su nestale. Oštećenja vida u pravilu se lako izražavaju, ne uzrokuju dugoročne posljedice i samo u rijetkim slučajevima zahtijevaju prekid terapije. Međutim, u procesu postmarketinških studija zabilježena su oštećenja vida koja traju dulje vrijeme, uključujući optički neuritis, veo ispred očiju i edem glave vidnog živca. Te su se komplikacije zabilježile najčešće u kritično bolesnih bolesnika i / ili na istodobnom liječenju koje može prouzročiti slične nuspojave.

Korištenjem vorikonazola postoji rizik od fotosenzibilnosti, kao rezultat toga, tijekom razdoblja terapije treba izbjegavati izlaganje izravnoj sunčevoj svjetlosti, kao i nošenje odjeće koja pokriva tijelo i korištenje zaštitnih sredstava sa visokim zaštitnim faktorom (SPF). Razvojem reakcija fotosenzibilnosti kože i prisutnošću dodatnih čimbenika rizika, tijekom duljeg liječenja, povećava se rizik od nastanka plosnatog karcinoma kože i melanoma. Kad se u pacijenta pojave fototoksične reakcije, trebate se posavjetovati s odgovarajućim stručnjacima i pregledati dermatologa.

Svaka bočica s liofilizatom sadrži 217,6 mg natrija, to treba uzeti u obzir kod pacijenata koji slijede dijetu s niskim udjelom natrija.

Ako je nužna kombinirana primjena vorikonazola i fenitoina / rifabutina, potrebno je pažljivo procijeniti očekivane koristi i mogući rizik kombiniranog liječenja prije početka terapije.

Kada se vorikonazol koristi s narkotičkim analgeticima kratkog / dugog djelovanja, potrebno je pažljivo nadzirati moguće štetne događaje povezane s ovom kombinacijom.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i složenih mehanizama

Tijekom terapije lijekovima može se primijetiti razvoj privremenih i reverzibilnih oštećenja vida, uključujući oštećenje / pojačanje vidne percepcije i / ili fotofobiju, velove pred očima. U slučaju takvih neželjenih reakcija, potrebno je napustiti upravljanje cestovnim prijevozom i rad s drugim složenim ili pokretnim mehanizmima. Također biste trebali izbjegavati vožnju noću.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Nema dovoljno podataka o primjeni vorikonazola u trudnica za analizu učinkovitosti i sigurnosti lijeka u tim razdobljima. Potencijalna prijetnja terapije lijekom za ljude nije poznata, međutim, tijekom pretkliničkih ispitivanja na životinjama otkriveno je da je sposoban imati toksični učinak na reproduktivnu funkciju.

Protugljivično sredstvo se ne preporučuje tijekom trudnoće, osim ako namjeravana korist za ženu ne premašuje potencijalnu prijetnju zdravlju fetusa.

Izlučivanje vorikonazola u majčino mlijeko nije proučavano. Tijekom razdoblja liječenja lijekovima, dojenje treba prekinuti.

Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti pouzdanu kontracepciju tijekom terapije.

Djetinjstvo

U djece, kada se uzima oralno s dozom održavanja od 9 mg / kg (ali ne više od 350 mg) 2 puta dnevno, procijenjena razina ukupne koncentracije vorikonazola usporediva je s onom u odraslih s oralnom primjenom lijeka u dozi od 200 mg s istom učestalošću primjene.

Kod intravenske infuzije u dozi od 8 mg / kg, sadržaj lijeka je dvostruko veći nego kod uzimanja tableta u dozi od 9 mg / kg. Zbog oralne primjene, bioraspoloživost vorikonazola u djece može biti ograničena oslabljenom apsorpcijom i dovoljno malom tjelesnom težinom u ovoj dobi, u takvim slučajevima može biti indicirana intravenska primjena. Prema dobivenim podacima, djeca imaju veću eliminaciju lijeka u usporedbi s odraslima, kao rezultat većeg omjera mase jetre i tjelesne težine.

Koncentracija antimikotika u plazmi u krvi pretežne većine adolescenata odgovara ovom pokazatelju kod odraslih. Međutim, kod nekih od njih, s niskom tjelesnom težinom u usporedbi s odraslim bolesnicima, zabilježene su i niže vrijednosti razine lijeka u plazmi, bliže vrijednostima ovog pokazatelja u djece. Uzimajući u obzir rezultate populacijske farmakokinetičke analize, adolescenti u dobi od 12 do 14 godina s tjelesnom težinom manjom od 50 kg moraju koristiti dozu vorikonazola koja se preporučuje djeci.

Budući da sigurnost i učinkovitost terapije lijekovima u djece mlađe od 2 godine nije utvrđena, njegova je uporaba kontraindicirana u bolesnika mlađih od 2 godine (za filmom obložene tablete - do 3 godine).

Primjena vorikonazola u djece od 2 do 12 godina s oštećenom funkcijom jetre / bubrega nije proučavana. Terapiju kod djece i adolescenata, kao i kod odraslih, treba provoditi uz stalno praćenje rada jetre.

Budući da je učestalost fototoksičnih reakcija u pedijatrijskih bolesnika veća, a fototoksične lezije mogu se transformirati u skvamozni karcinom (SCC), ovoj kategoriji bolesnika treba pružiti najcjelovitiju zaštitu kože od ultraljubičastog zračenja. Djeca s znakovima fotostarenja kože (poput lentigina, pjegica) moraju izbjegavati sunce i biti pregledani kod dermatologa čak i nakon završetka terapije.

S oštećenom funkcijom bubrega

U bolesnika s različitim stupnjevima ozbiljnosti bubrežnog oštećenja, vezanje vorikonazola na proteine u plazmi približno je isto.

Jednom oralnom primjenom tableta Vorikonazol u dozi od 200 mg u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom i bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom od blagog [klirens kreatinina (CC) - 41-60 ml / min] do ozbiljnog (CC manje od 20 ml / min) stupnja, na farmakokinetiku lijeka nije bilo značajnog učinka povezanog sa stupnjem ovog kršenja.

U prisutnosti umjerenog / ozbiljnog oštećenja bubrega (koncentracija kreatinina u serumu ≥ 220 μmol / L ili 2,5 mg / dL), zabilježeno je nakupljanje betadex natrij sulfobutilata, dodatne komponente sadržane u liofilizatu za pripremu koncentrata za pripremu otopine za infuziju. S obzirom na ovu činjenicu, bolesnici s rizikom trebali bi koristiti oralni vorikonazol, osim ako očekivana korist od primjene IV prelazi potencijalnu prijetnju. Tijekom infuzije otopine potrebno je redovito nadzirati razinu kreatinina, a ako se utvrdi porast potonjeg, odlučiti o mogućnosti prelaska pacijenta na uzimanje tableta.

Vorikonazol se izlučuje tijekom hemodijalize s klirensom od 121 ml / min, za betadex natrij sulfobutilat (nosač aktivne tvari) tijekom hemodijalize vrijednost klirensa je 55 ml / min.

Za kršenja funkcije jetre

Poremećaji funkcije jetre ne utječu na vezanje vorikonazola na proteine krvne plazme.

Uz ponovljenu oralnu primjenu lijeka, njegov je AUC _t usporediv u bolesnika s umjerenom cirozom jetre (klasa B po Child-Pugh skali), koji uzimaju vorikonazol u dozi održavanja od 100 mg 2 puta dnevno i u bolesnika s normalnom funkcijom jetre koji uzimaju lijek doza od 200 mg 2 puta dnevno.

Nema podataka o farmakokinetici lijeka u bolesnika s teškom insuficijencijom jetre (klasa C prema klasifikaciji Child-Pugh).

U prisutnosti akutnog oštećenja jetre, koje se očituje povećanom aktivnošću ACT i ALT, promjene doze nisu potrebne, ali preporučuje se nastavak praćenja pokazatelja funkcije jetre.

Za blagu / umjerenu disfunkciju jetre (razredi A i B na Child-Pugh skali) koristi se standardna zasićujuća doza vorikonazola, ali doza održavanja mora se smanjiti za 2 puta. Pacijentima s teškim oštećenjem jetre (klasa C na ljestvici Child-Pugh) lijek se prepisuje samo kada očekivana korist premašuje potencijalnu prijetnju, uz stalno praćenje kako bi se pravovremeno otkrili simptomi mogućih toksičnih učinaka lijeka. Kontrola je neophodna na početku tečaja i najmanje 1 put tjedno tijekom prvog mjeseca terapije. Nastavkom tečaja i bez promjena u rezultatima jetrenih testova, učestalost laboratorijskih pretraga može se smanjiti na 1 put mjesečno.

Primjena u starijih osoba

U mladih i starijih bolesnika sigurnosni profil protugljivičnog lijeka ne razlikuje se. Nema potrebe za prilagodbom doze vorikonazola ovisno o dobi.

Interakcije s lijekovima

inhibitori ili induktori izoenzima CYP2C19, CYP3A4 i CYP2C9: sposobni povećati ili smanjiti koncentraciju vorikonazola u plazmi;
rifampicin (induktor izoenzima CYP), u dnevnoj dozi od 600 mg: smanjuje AUC i C _max vorikonazola za 96, odnosno 93%; kombinirana terapija je kontraindicirana;
ritonavir (inhibitor i supstrat CYP3A4, induktor izoenzima CYP), svakih 12 sati u dozi od 400 mg: smanjuje AUC i C _max oralnog antimikotičnog sredstva za prosječno 82, odnosno 66%, ponovljena oralna primjena potonjeg nema izražen učinak na AUC i C _max ritonavira; kombinacija je kontraindicirana;
varfarin u dozi od 30 mg 1 put dnevno: u pozadini istodobne primjene vorikonazola u dozi od 300 mg 2 puta dnevno, bilježi se povećanje maksimalnog protrombinskog vremena do 93%, s kombinacijom koja je potrebna za kontrolu potonjeg;
lijekovi koji se metaboliziraju izoenzimima CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4: može doći do povećanja sadržaja tih lijekova u plazmi;
karbamazepin ili dugotrajni barbiturati, uključujući fenobarbital (snažni induktori izoenzima CYP): moguće je značajno smanjenje C _max antimikotika u plazmi; unatoč činjenici da interakcija nije proučavana, istodobna primjena lijekova je kontraindicirana;
astemizol, pimozid, terfenadin, kinidin, cisaprid: moguće je značajno povećanje sadržaja tih tvari u plazmi, što može pridonijeti produljenju QT intervala i, u nekim slučajevima, izazvati ventrikularnu fibrilaciju / lepršanje; istovremena primjena je kontraindicirana;
cimetidin (nespecifični inhibitor izoenzima citokroma P ₄₅₀), 2 puta dnevno u dozi od 400 mg: AUC i C _max vorikonazola mogu se povećati za 23, odnosno 18%, nije potrebna promjena u dozi lijeka;
sirolimus, jednom u dozi od 2 mg: AUC i C _max ovog lijeka povećavaju se za 1014, odnosno 556% (kombinacija je kontraindicirana);
ciklosporin: može se zabilježiti porast AUC i C _max ove tvari, za najmanje 70, odnosno 13%, što kod pacijenata koji su podvrgnuti transplantaciji bubrega i koji su u stabilnom stanju, pogoršava rizik od nefrotoksičnih reakcija; uz istodobnu uporabu, preporučuje se smanjiti dozu ciklosporina za 2 puta i kontrolirati njegovu razinu u plazmi; nakon završetka terapije vorikonazolom potrebno je nadzirati razinu ciklosporina i, ako je potrebno, povećati njegovu dozu;
takrolimus, u dozi od 0,1 mg / kg jednom: njegov AUC i C _max povećavaju se za 221, odnosno 117%, što može biti popraćeno nefrotoksičnim reakcijama; preporuča se smanjiti dozu ove tvari na ⅓ i kontrolirati razinu u plazmi; nakon ukidanja antimikotika, treba nadzirati sadržaj takrolimusa i, ako je potrebno, povećati njegovu dozu;
acenokumarol, fenprokumon (supstrati CYP2C9, CYP3A4): povećava se njihova razina u plazmi i vrijeme protrombina, potonje je potrebno kontrolirati u kratkim intervalima i prema tome odabrati dozu antikoagulansa;
lovastatin (supstrat CYP3A4): njegov metabolizam je inhibiran, povećava se prijetnja razvojem rabdomiolize; prilagodba doze statina može biti prikladna;
glipizid, tolbutamid, glibenklamid (derivati sulfoniluree, supstrati CYP2C9): povećava se koncentracija ovih tvari u plazmi, što pogoršava rizik od hipoglikemije; treba nadzirati glukozu u krvi;
prednizolon (supstrat CYP3A4), u dozi od 60 mg jednom: AUC i C _max ovog sredstva povećavaju se za 34, odnosno 11%, nije potrebna promjena doze;
alprazolam, midazolam, triazolam (supstrati CYP3A4, benzodiazepini koji se metaboliziraju pod utjecajem CYP3A4): njihov metabolizam je suzbijen, koncentracija u plazmi se povećava, pojavljuje se produljeni sedativni učinak, može biti potrebna promjena doza ovih tvari;
efavirenz (supstrat CYP3A4), u dozi od 400 mg 1 puta dnevno: AUC i C _max vorikonazola (200 mg 2 puta dnevno) smanjuju se za oko 77, odnosno 61%, a efavirenz se povećava za oko 44, odnosno 38%; ova je kombinacija kontraindicirana;
vinca alkaloidi (supstrati CYP3A4, vinblastin, vinkristin): povećava se njihova razina u plazmi, povećava se rizik od neurotoksičnih reakcija, možda će biti potrebno promijeniti doze ovih lijekova;
rifabutin (induktor citokroma P ₄₅₀), u dozi od 300 mg 1 put / dan: AUC i C _max vorikonazola (200 mg 1 put / dan) smanjuju se za 78, odnosno 69%; uz istodobnu upotrebu, preporuča se redovito provoditi detaljnu analizu slike periferne krvi i pravodobno identificirati nuspojave rifabutina (uveitis);
fenitoin (supstrat CYP2C9) 300 mg jednom dnevno: AUC i C _max antimikotika smanjuju se za 69, odnosno 49%, a AUC i C _max fenitoina povećavaju se za 81, odnosno 67%; ako je potrebno, kombiniranom primjenom treba pažljivo nadzirati sadržaj fenitoina u plazmi;
amprenavir, sakvinavir, nelfinavir i drugi inhibitori HIV proteaze (inhibitori i supstrati CYP3A4): ovi lijekovi, u kombinaciji s antifungalnim lijekom, mogu dovesti do međusobnog suzbijanja metabolizma jedni drugih; potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenta kako bi se utvrdili mogući znakovi toksičnih učinaka;
everolimus: može doći do značajnog povećanja koncentracije ove tvari u plazmi u krvi; ne preporučuje se kombinirana primjena;
omeprazol (u dozi od 40 mg jednom dnevno): AUC i C _max vorikonazola povećavaju se za 41 i 15%, a omeprazola - za 280, odnosno 116%; doza omeprazola mora se smanjiti za 2 puta;
metadon: moguće je povećanje koncentracije ove tvari u plazmi u krvi, što može prouzročiti toksične učinke, uključujući produljenje QT intervala; potrebna je kontrola stanja pacijenta, može biti potrebno smanjenje doze lijeka.

Analozi

Analozi vorikonazola su Vorikonazol Sandoz, Vfend, Vorikonazol-Teva, Vorikoz, Vorikonazol-Acri, Vorikonazol Canon, Vikand, Biflurin itd.

Uvjeti skladištenja

Čuvati na mjestu zaštićenom od vlage (za tablete) i svjetlosti, izvan dohvata djece, na temperaturi koja ne prelazi 25 ° C, liofilizat za pripremu koncentrata za pripremu otopine za infuziju - do 30 ° C.

Rok trajanja - 2 godine (liofilizirani prah i filmom obložene tablete) ili 3 godine (liofilizat za pripremu koncentrata i filmom obložene tablete).

Uvjeti izdavanja iz ljekarni

Izdaje se na recept.

Recenzije o vorikonazolu

Na medicinskim mjestima, pregledi Vorikonazola i njegovih analoga izuzetno su rijetki. Većina pacijenata smatra lijek učinkovitim antimikotikom za sustavnu primjenu širokog spektra djelovanja.

Mane vorikonazola uključuju visoku cijenu.