Tagrisso

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Zadnja promjena: 2023-12-15 07:39

Tagrisso: upute za uporabu i pregledi

1. Oblik i sastav izdanja
2. Farmakološka svojstva
3. Indikacije za uporabu
4. Kontraindikacije
5. Način primjene i doziranje
6. Nuspojave
7. Predoziranje
8. Posebne upute
9. Primjena tijekom trudnoće i dojenja
10. Uporaba u djetinjstvu
11. U slučaju oštećenja bubrežne funkcije
12. Za kršenja funkcije jetre
13. Primjena u starijih osoba
14. Interakcije s lijekovima
15. Analozi
16. Uvjeti skladištenja
17. Uvjeti izdavanja iz ljekarni
18. Recenzije
19. Cijena u ljekarnama

Latinski naziv: Tagrisso

ATX kod: L01XE35

Aktivni sastojak: osimertinib (Osimertinib)

Proizvođač: AstraZeneca, AB (AstraZeneca, AB) (Švedska)

Opis i fotografija ažurirani: 30.11.2018

Cijene u ljekarnama: od 300.482 RUB.

Kupiti

Tagrisso je antineoplastični lijek, inhibitor proteinske tirozin kinaze.

Oblik i sastav izdanja

Lijek je dostupan u obliku filmom obloženih tableta: bikonveksne, svijetlosmeđe, okrugle (doza 40 mg) ugravirane na jednoj strani "AZ 40" ili ovalne (doza 80 mg) ugravirane na jednoj strani "AZ 80" (po 10 kom. U blisterima: u dozi od 40 mg - u kartonskoj kutiji s prvom kontrolom otvaranja 3 blistera; u dozi od 80 mg - u kartonskoj kutiji s prvom kontrolom otvaranja 1 ili 3 blistera; svako pakiranje sadrži i upute za uporabu Tagrissa).

1 film tableta sadrži:

djelatna tvar: osimertinib mezilat - 47,7 ili 95,4 mg, što je ekvivalentno 40, odnosno 80 mg osimertiniba;
pomoćne komponente: natrijev stearil fumarat, mikrokristalna celuloza, manitol, hiproloza s malim stupnjem supstitucije;
filmska ovojnica: polivinil alkohol, makrogol 3350, titan dioksid, željezo boje crveni oksid (E172), željezo boja žuti oksid (E172), željezo boja crni oksid (E172), talk.

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Tagrisso je lijek protiv raka, čiji je aktivni sastojak osimertinib, ireverzibilni inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR). Rezultati in vitro studija pokazali su farmakodinamičku djelotvornost osimertiniba u svim klinički značajnim staničnim linijama nemalih staničnih karcinoma pluća (NSCLC) koje nose senzibilizirajuće EGFR mutacije i mutaciju T790M povezanu s razvojem rezistencije na inhibitore tirozin kinaze. Visoka aktivnost i inhibicijski učinak osimertinib uzrokuje supresiju rasta stanica u odnosu na [fosforilirane EGFR, prividne polu-maksimalnom inhibitornu koncentraciju (IC ₅₀) su 6-54 nmol]. Istodobno, u odnosu na stanične linije s divljim tipom EGFR, opaža se znatno niža aktivnost (u odnosu na fosforilirani EGFR, prividni IC50 _od 480–1800 nmol). In vivo, oralni osimertinib smanjuje veličinu tumora kako u NSCLC ksenograftovima s aktivirajućim EGFR mutacijama i mutacijama T790M, tako i u transgenim modelima tumora pluća miša.

Farmakokinetika

Nakon oralne primjene Tagrissa, maksimalna koncentracija osimertiniba u plazmi (C _max) postiže se u razdoblju od 3 do 24 sata. Apsolutna bioraspoloživost nije utvrđena. Istovremeni unos hrane na bioraspoloživost osimertiniba u dozi od 80 mg nema klinički značajan učinak. Izloženost osimertiniba ne narušava povećanje želučane kiselosti. U rasponu doza od 20 do 240 mg, porast vrijednosti C _maxi AUC (površina ispod krivulje koncentracije u plazmi i vremena) proporcionalna je uzetoj dozi. Svakodnevna primjena Tagrissa jednom dnevno uzrokuje približno trostruko nakupljanje osimertiniba, s ravnotežnim stanjem postignutim za 15 dana terapije. Koncentracije u plazmi u ravnotežnom stanju održavaju se u rasponu višestrukih od 1,6 tijekom 24 sata (interval između doza).

Prividni volumen raspodjele je 986 litara, što ukazuje na značajnu raspodjelu tkiva. Pretpostavlja se izraženo vezanje na proteine plazme, jer se zbog nestabilnosti vezanje ne može točno izmjeriti. Osimertinib je u stanju stvoriti kovalentnu vezu s humanim i serumskim albuminom štakora, proteinima plazme štakora i ljudske plazme te humanim hepatocitima.

Metabolizam osimertiniba provodi se uglavnom uz sudjelovanje izoenzima citokroma CYP3A5 i, u manjoj mjeri, CYP3A4. Pretpostavlja se da se mogu odvijati alternativni metabolički putovi. Glavni metabolički putovi osimertiniba su oksidacija i dealkilacija, uslijed čega se u ljudskoj plazmi otkrivaju dva farmakološki aktivna metabolita: AZ7550, koji je pokazao farmakološki profil sličan onome osimertiniba, i AZ5104, koji ima veću aktivnost i protiv mutiranog i divljeg tipa EGFR. Nakon uzimanja Tagrissa u krvnoj plazmi bolesnika, oba se metabolita pojavljuju polako, tijekom otprilike 24 sata.

U krvnoj plazmi osimertinib u nepromijenjenom obliku iznosi 0,8%, u obliku metabolita AZ7550 - 0,08%, AZ5104 - 0,07% ukupne radioaktivnosti, istodobno, glavni udio radioaktivnosti karakterizira kovalentna veza s proteinima krvne plazme.

Najmanje 12 spojeva nalazi se u ljudskom urinu i izmetu, od čega na pet otpada više od 1% uzete doze: nepromijenjeni osimertinib je približno 1,9%, AZ5104 - 6,6%, AZ7550 - 2,7%, cisteinil adukt (M21) - 1,5%, nepoznati metabolit (M25) - 1,9%.

U klinički značajnim koncentracijama, osimertinib je konkurentni inhibitor izoenzima CYP3A4 i CYP3A5, ali ne i CYP1A2, 2A6, 2D6, 2E1, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19. Ne suzbija gene UGT1A1 i UGT2B7 u jetri. U crijevima je moguća supresija aktivnosti UGT1A1; klinički značaj ovog procesa nije poznat.

Prividni klirens osimertiniba u plazmi je 14,2 L / h.

Poluvrijeme (T _½) je oko 48 sati.

Nakon jedne doze od 20 mg osimertiniba, do 67,8% uzete doze izluči se kroz crijeva, od čega je približno 1,2% nepromijenjeno. Bubrezi su izlučili 14,2%, nepromijenjeni - 0,8%.

Rezultati in vitro studija pokazali su da osimertinib nije supstrat za OATP1B1 i OATP1B3 te u klinički značajnim koncentracijama ne inhibira MATE2K, OAT1, OATZ, OATP1B3, OATP1B1. Ali interakcija s podlogama MATE1 ili OST2 ne može se u potpunosti isključiti.

Osimertinib je supstrat za glikoprotein P (Pgp) i protein otpornosti na rak dojke (BCRP), ali u klinički značajnim dozama nije vjerojatno da će stupiti u interakciju s aktivnim tvarima drugih lijekova.

Analiza populacijske farmakokinetičke studije, koja je uključila 778 ljudi, pokazala je da težina pacijenta, dob (raspon od 21 do 89 godina), spol, nacionalnost ili pušenje nisu imali klinički značajan učinak na izračunatu ravnotežnu izloženost (AUC _SS).

Ako je funkcija jetre oštećena, izloženost osimertinibu može se povećati. Na njegove farmakokinetičke parametre utječe serumski albumin, ne postoji veza između biljega funkcije jetre kao što su alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (ACT) i bilirubin, a izostaje izlaganje osimertinibu. Klinička ispitivanja nisu obuhvaćala bolesnike s ACT ili ALT aktivnošću koja prelazi gornju granicu normale (ULN) više od 2,5 puta.

Uz to, farmakokinetika lijeka nije proučavana s povećanjem aktivnosti ACT ili ALT više od 5 puta od VGN u pozadini oštećenja tumora na jetri i viškom koncentracije ukupnog bilirubina za više od 1,5 puta od VGN. Uz blagi stupanj oštećenja i normalnu funkciju jetre, opaža se slična izloženost osimertinibu.

S blagim stupnjem bubrežnog oštećenja s klirensom kreatinina (CC) 60–90 ml / min, umjerenim (CC 30–60 ml / min) ili ozbiljnim (CC 15–30 ml / min), izloženost osimertiniba se ne mijenja. Učinak lijeka s CC manjom od 15 ml / min nije utvrđen.

Indikacije za uporabu

Primjena Tagrissa indicirana je za liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pluća nemalih stanica s mutacijom T790M u genu receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR).

Kontraindikacije

Apsolutno:

ozbiljna bubrežna disfunkcija, završni stadij kroničnog zatajenja bubrega, uključujući pacijente na hemodijalizi;
umjerena i teška disfunkcija jetre;
istodobna uporaba pripravaka od gospine trave;
istodobna terapija s moćnim induktorima CYP3A (uključujući fenitoin, rifampicin, karbamazepin);
dob do 18 godina;
razdoblje trudnoće;
trudnoća i dojenje;
preosjetljivost na komponente lijeka.

Tagrisso treba koristiti s oprezom u bolesnika s intersticijskom bolesti pluća, produljenjem QTc intervala, u kombinaciji s umjerenim induktorima CYP3A4 (uključujući bosentan, modafinil, efavirenz, etravirin).

Tagrisso, upute za uporabu: način i doziranje

Korištenje lijeka Tagrisso treba nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju lijekovima protiv raka.

Tablete se uzimaju oralno, gutajući cijele (ne smije se dopustiti oštećenje filmske membrane), ispirući se dovoljnom količinom vode, uvijek u isto doba dana, bez obzira na unos hrane. Ako slučajno propustite sljedeću dozu Tagrissa, propuštena tableta može se popiti ako razdoblje prije uzimanja sljedeće doze traje 12 sati ili više.

Ako je tabletu teško progutati, može se uzeti nakon otapanja u 50 ml negazirane vode. Nemojte koristiti druge tekućine za raspršivanje! Cijela (ne drobljena) tableta umoči se u vodu i miješa do potpunog otapanja, rezultirajuća suspenzija se odmah popije. U ostatke u čaši ulije se dodatnih 100 ml vode i također se pije.

Tagrisso se u obliku suspenzije, ako je potrebno, može primijeniti kroz nazogastričnu sondu. U tom se slučaju tableta rasprši u 15 ml vode, a ostatak pripravka doda još 15 ml vode. Rezultirajuća suspenzija u volumenu od 30 ml ubrizgava se u skladu sa zahtjevima uputa proizvođača za nazogastričnu sondu, a sonda se ispere odgovarajućom količinom vode. Gotovu suspenziju i otopljene ostatke treba dati pacijentu u roku od 0,5 sata od trenutka potapanja tablete u vodu.

Preporučena doza: 80 mg jednom dnevno. Liječenje je dugoročno i prekida se ako se razvije neprihvatljiva toksičnost ili bolest napreduje.

U slučaju individualne netolerancije na lijek i razvoja nuspojava, indiciran je privremeni prestanak uzimanja tableta i / ili smanjenje doze osimertiniba na 40 mg jednom dnevno.

U slučaju razvoja neželjenih reakcija, doza Tagrissa prilagođava se uzimajući u obzir ciljni organ i specifične nuspojave:

pneumonitis ili intersticijska bolest pluća: potreban je prekid terapije lijekovima;
produljenje QTc intervala na elektrokardiogramu (EKG) od više od 500 msec, zabilježeno najmanje dva puta (uz ponovljene EKG registracije): privremeno otkazivanje Tagrissa. Nakon postizanja trajanja QTc intervala manjeg od 481 msec ili početne QTc vrijednosti, ako je bilo najmanje 481 msec, tretman se nastavlja s dozom od 40 mg;
produljenje QTc intervala, popraćeno simptomima ozbiljne aritmije: potrebno je povlačenje terapije;
treći stupanj bilo koje nuspojave i više: prestanak primjene tableta u razdoblju do 21 dana. Ako se tijekom tog razdoblja stupanj pojave nuspojave smanjio na 0-2 stupnja, liječenje se može nastaviti upotrebom prethodne doze (80 mg) ili smanjiti (40 mg). Ako se stupanj neželjenih događaja unutar 21 dana od stanke ne smanji na drugi i niži stupanj, terapiju Tagrissoom treba u potpunosti prekinuti.

S blagim stupnjem disfunkcije jetre (razina ukupnog bilirubina ne prelazi ULN, a aktivnost ACT-a premašuje ULN-u ili razina ukupnog bilirubina premašuje ULN-u za najviše 1,5 puta za bilo koju vrijednost aktivnosti ACT-a), potrebna je prilagodba doze.

S blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, nije potrebno prilagođavati dozu osimertiniba.

Nuspojave

Neželjeni događaji iz sustava i organa (klasificirani kako slijedi: vrlo često - ≥ 1/10, često - od ≥ 1/100 do <1/10, rijetko - od ≥ 1/1000 do <1/100):

na dijelu dišnog sustava, prsa i medijastinalnih organa: često - intersticijska bolest pluća, uključujući smrtni ishod;
iz gastrointestinalnog trakta: vrlo često - proljev, stomatitis;
na dijelu organa vida: rijetko - keratitis, točkasti keratitis, defekt epitelne rožnice, erozija rožnice, defekt rožnice;
na dijelu kože i potkožnog tkiva: vrlo često - svrbež kože (uključujući svrbež kapaka, generalizirani svrbež), osip (uključujući generalizirani osip, eritematozni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pustulozni osip, folikulitis, dermatitis, akneformitis, akne, dermatitis), suha koža (uključujući pukotine na koži, kserodermija, ekcem), paronihija (uključujući promjenu boje noktiju, bolest nokatnog korita, upalu i / ili bol noktiju, bolesti noktiju, distrofiju noktiju, infekciju noktiju, onihoklazija, oniholiza, tuberoznost nokti, onihomadeza);
laboratorijske i instrumentalne studije: vrlo često - smanjenje broja trombocita, smanjenje broja leukocita, smanjenje broja neutrofila; rijetko - produljenje QTc intervala za više od 500 msec.

Predozirati

Simptomi: Uzimanje povećane doze osimertiniba (160 ili 240 mg dnevno) može pogoršati ozbiljnost nuspojava tipičnih za EGFR inhibitore tirozin kinaze, poput proljeva i osipa na koži.

Liječenje: ne postoje posebne preporuke za liječenje predoziranja lijekom Tagrisso. Trebali biste prestati uzimati tablete, ako je potrebno, naznačeno je imenovanje simptomatske terapije.

posebne upute

Imenovanje lijeka Tagrisso pacijentima s lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom pluća nemalih stanica treba izvršiti tek nakon potvrde mutacije T790M u genu EGFR. Da biste ga odredili, trebali biste koristiti samo osjetljivu, pouzdanu i razumnu metodu istraživanja - potvrđeni test.

Status mutacije T790M određuje se u DNA (deoksiribonukleinska kiselina) tumora izoliranog iz uzorka tumorskog tkiva ili krvne plazme. Ako je test krvne plazme pokazao negativan rezultat, tada se, kako bi se isključio lažno negativni rezultat prilikom analize cirkulirajuće tumorske DNA, preporučuje provesti dodatni test za utvrđivanje mutacije u tumorskom tkivu. Indikacija za uporabu Tagrissa je otkrivanje mutacije T790M u tumorskom tkivu ili krvnoj plazmi kod pacijenta.

Rezultati kliničkih studija ukazuju na mogućnost razvoja teških, po život opasnih i fatalnih slučajeva intersticijske bolesti pluća ili pneumonitisa. U većini slučajeva stanje bolesnika poboljšalo se prestankom terapije. Nema iskustva s primjenom Tagrissoa u bolesnika s bilo kojim kliničkim simptomima intersticijske bolesti pluća, uključujući anamnezu. Stoga se, kako bi se isključila intersticijska bolest pluća, preporučuje vrlo pažljivo procijeniti bolesnike s akutnim razvojem i / ili pogoršanjem plućnih simptoma kao što su otežano disanje, vrućica, kašalj. U razdoblju razjašnjavanja ovih simptoma, terapiju treba prekinuti, a ako se dijagnosticira intersticijska bolest pluća, treba je potpuno zaustaviti.

Izbjegavajte upotrebu Tagrissa u kongenitalnom sindromu dugog QT intervala. Liječenje bolesnika s kroničnim zatajenjem srca, neravnotežom elektrolita ili uzimanjem lijekova koji produljuju QTc interval trebao bi biti praćen povremenim određivanjem koncentracije elektrolita i EKG-a. Ako tijekom ponovljenih EKG snimanja vrijednosti QTc intervala pređu 500 msec, terapiju treba obustaviti sve dok se QTc interval ne smanji na manje od 481 msec ili na početnu vrijednost ako je bio najmanje 481 msec. Terapiju treba nastaviti smanjenom dozom lijeka. Ako se, u pozadini produljenja QT intervala, dijagnosticira razvoj ventrikularne tahikardije tipa pirueta, polimorfna ventrikularna tahikardija ili znakovi ozbiljnih srčanih aritmija, terapiju Tagrissoom treba otkazati.

Prije početka liječenja i tijekom terapije osimertinibom, funkciju kardiovaskularnog sustava potrebno je nadzirati u bolesnika s čimbenicima rizika za srčane bolesti ili popratna stanja koja mogu utjecati na frakciju izbacivanja lijeve klijetke te u bolesnika sa značajnim srčanim simptomima koji se javljaju tijekom liječenja.

U vezi s prisutnošću slučajeva razvoja keratitisa, preporuča se hitna konzultacija s oftalmologom ako se preporučuju fotosenzibilnost, lakrimacija, akutna upala očiju, popraćena bolovima u očima i / ili njihovim crvenilom, zamagljenim vidom tijekom uzimanja tableta.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i složenih mehanizama

Primjena Tagrissa ne utječe na sposobnost pacijenta za upravljanje vozilima i složenim mehanizmima.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Primjena Tagrissa kontraindicirana je tijekom razdoblja trudnoće i dojenja.

Ženama u reproduktivnoj dobi savjetuje se da koriste barijerne metode kontracepcije zbog činjenice da se izloženost hormonskim kontraceptivima može smanjiti. Treba izbjegavati začeće tijekom cijelog razdoblja terapije i najmanje dva mjeseca nakon prestanka uzimanja lijeka u žena i četiri mjeseca u muškaraca.

Rezultati studija osimertiniba na životinjama ukazuju na učinak lijeka na muške i ženske reproduktivne organe, što smanjuje ljudsku plodnost.

Djetinjstvo

Zbog nedostatka podataka o sigurnosti i djelotvornosti primjene Tagrissa u djece i adolescenata, kontraindicirano je propisivanje lijeka za liječenje bolesnika mlađih od 18 godina.

S oštećenom funkcijom bubrega

Primjena Tagrissa kontraindicirana je za liječenje bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, završnom fazom kroničnog zatajenja bubrega, uključujući bolesnike na hemodijalizi.

S blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, nije potrebno prilagođavati dozu osimertiniba.

Za kršenja funkcije jetre

Imenovanje lijeka Tagrisso kontraindicirano je u slučaju umjerene i ozbiljne disfunkcije jetre.

Primjena u starijih osoba

Treba imati na umu da se u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih razvoj štetnih događaja (uključujući reakcije stupnja 3 i više), koji zahtijevaju obustavu terapije ili prekid liječenja Tagrissoom, događa češće nego u mlađih bolesnika.

Vrste nuspojava i terapijska učinkovitost Tagrissoa u starijih bolesnika ne razlikuju se od onih u mlađih bolesnika.

Interakcije s lijekovima

itrakonazol (snažni inhibitor CYP3A4) u dozi od 200 mg 2 puta dnevno: nema klinički značajnog učinka na izloženost osimertinibu;
rifampicin, fenitoin, karbamazepin (snažni induktori CYP3A): uzrokuju klinički značajno smanjenje AUC osimertiniba u ravnoteži i izloženost metabolitu AZ5104, stoga je kombinacija s tim agensima kontraindicirana;
bosentan, modafinil, efavirenz, etravirin (umjereni induktori CYP3A4): preporuča se izbjegavanje njihova imenovanja zbog postojećeg rizika od smanjene izloženosti osimertiniba; ako je potrebno, kombiniranu upotrebu treba koristiti s oprezom;
omeprazol i drugi lijekovi koji mijenjaju kiselost želučanog soka: ne uzrokuju klinički značajnu promjenu izloženosti osimertiniba, stoga doza ne smije biti ograničena;
rosuvastatin (osjetljivi supstrat BCRP-a): povećava njegovu izloženost, pa je stoga za pravovremeno otkrivanje simptoma poremećene tolerancije potrebno pažljivo praćenje bolesnika koji uzimaju rosuvastatin i druge lijekove s uskim terapijskim indeksom, čija raspodjela ovisi o BCRP-u;
simvastatin (osjetljivi supstrat CYP3A4): moguće je smanjenje AUC i C _max simvastatina; ove su promjene beznačajne i nemaju klinički značajan učinak;
hormonski kontraceptivi: postoji rizik od smanjenja njihovog kontracepcijskog učinka.

Analozi

Analogi Tagrissa su: Albitinib, Afinitor, Bosulif, Vargatef, Votrient, Genfatinib, Gefitinib, Giotrif, Gistamel, Glemikhib, Gleevec, Dasatinib-Nativ, Jakavi, Iglib, Taiverb, Tarlenib itd.